生物谷報(bào)道:離2000年6月人類基因組計(jì)劃宣布完成了基因組序列“工作框架圖”已經(jīng)有近6年時(shí)間了,,但是遠(yuǎn)不如當(dāng)初科學(xué)家們預(yù)想的那樣,,知道了人類的全部遺傳信息,即基因組序列,,就可以任意控制人的生老病死,。實(shí)際上,根本不是,,基因組學(xué)雖然在基因活性和疾病的相關(guān)性方面為人類提供了有力根據(jù),,但實(shí)際上大部分疾病并不僅僅是因?yàn)榛蚋淖兯斐伞_€與基因表達(dá)等相關(guān),,并且,,基因的表達(dá)方式錯(cuò)綜復(fù)雜,同樣的一個(gè)基因在不同條件,、不同時(shí)期可能會(huì)起到完全不同的作用,,關(guān)于這些方面的問題,單純的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)是無法回答的,。
早期的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)僅能回答基因組的堿基構(gòu)成,,但無法回答疾病的形成。因此,,如果將以前的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)稱為基因組學(xué)的話,,現(xiàn)在的進(jìn)展則屬于后基因組學(xué),這一概念便誕生了,。
就最近幾年而言,,后基因組學(xué)主要包括三大領(lǐng)域:功能基因組學(xué),HapMap,,蛋白質(zhì)組學(xué),。
在功能基因組學(xué)中,,實(shí)際已避開過去一味從堿基入手的模式,而是從功能上,,或疾病或環(huán)境上入手,,以某一典型的改變進(jìn)行研究,從而逆向得知其基因的改變狀況,,從而找出這一因素或疾病與基因組的對(duì)應(yīng)關(guān)系,,再通過群體的統(tǒng)計(jì)模型,從而了解基因組中不同基因在疾病或該因素中的權(quán)重關(guān)系,,從而了解到疾病與基因組關(guān)系,,進(jìn)而通過人為改變基因表達(dá)的模式,從而干預(yù)或治療疾病,。其中有很多分支,,如藥物基因組學(xué),環(huán)境基因組學(xué),,腫瘤基因組學(xué),,免疫基因組學(xué),中醫(yī)證候基因組學(xué)等,。從近幾年成果來看,,目前已從線性角度得出了基因組與疾病的一些關(guān)系。如不同的實(shí)驗(yàn)室篩選出大量與腫瘤形成或遷移相關(guān)的基因,。然而,,這些研究成果依舊令科學(xué)家們困惑。因?yàn)椴煌瑢?shí)驗(yàn)室會(huì)得出完全不同的結(jié)果,!為什么同樣一種疾病會(huì)有完全不同的基因表達(dá)模式,?實(shí)際上,生物谷專家認(rèn)為,,基因表達(dá)不是線性的,,而是網(wǎng)絡(luò)的,相互作用的,。同樣一種疾病,,由于個(gè)體因素的不同,導(dǎo)致人體的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)不同的改變,,這此改變的特征雖不同,,但終究是同一目的--抵抗疾病。同樣,,不同的疾病可能會(huì)出現(xiàn)相同的基因表達(dá)模式,。雖然現(xiàn)在沒有取得良好的進(jìn)展,但是隨著將來的發(fā)展,功能基因組學(xué)將整個(gè)揭示生命的所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在分子整體水平對(duì)功能的研究上來,。
Hapmap計(jì)劃則主要是基因于全基因組的SNP進(jìn)行研究,,分析疾病與SNP之間的關(guān)系,這一研究對(duì)于遺傳疾病或有遺傳背景的疾病來說,,是十分利好的信息,。SNP可能是對(duì)某些疾病具有易感性的重要原因。最新的研究也確實(shí)表明,,全基因組的SNP監(jiān)測有助于對(duì)某些疾病的預(yù)測和診斷,。
另外,最新就是蛋白質(zhì)組學(xué),。不同于基因組是由DNA——只含有4種堿基的簡單線性分子組成,,蛋白質(zhì)是一種由20種氨基酸的不同成分組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu),而且更重要是由于不存在度量修飾蛋白質(zhì)種類的尺度,,人們也許永遠(yuǎn)不能像確定基因組核苷酸序列那樣,準(zhǔn)確地統(tǒng)計(jì)出生物體內(nèi)蛋白質(zhì)組的蛋白質(zhì)總數(shù),,更別提各種蛋白修飾手段,。
目前在蛋白質(zhì)組學(xué)中采用的手段,如雙向電泳,,質(zhì)譜分析等等,,還僅僅是初略的,較為宏觀的分析,,實(shí)驗(yàn)上機(jī)體內(nèi)存在的蛋白質(zhì)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止一個(gè)雙向電泳膠上那些點(diǎn),。而且蛋白質(zhì)的變化更是難以捉磨。有些蛋白的功能與其表達(dá)量有關(guān),,而有些則是與其磷酸化,、乙酰化或甲基化有關(guān),,而與量關(guān)系并不大,,而現(xiàn)有的研究手段來說,對(duì)于分清哪些蛋白質(zhì)在疾病或癥狀中取到主要作用,,其研究復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于功能基因組學(xué),,而且成本也非常高。目前的研究僅僅提供一些初步的認(rèn)識(shí)和結(jié)果,,或者說,,現(xiàn)有的手段僅僅是傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)表達(dá)研究的延伸和強(qiáng)化,還算不上真正意義上的蛋白質(zhì)組學(xué)的研究,。
而更為復(fù)雜的,,細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò),這種網(wǎng)絡(luò)相互作用,構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)圖譜的形式更是千千萬萬,。網(wǎng)絡(luò)之間的相互影響不是線性的,,而是立體的!現(xiàn)有的一切研究手段還不能對(duì)信號(hào)的定量,,定位有很好地闡述?,F(xiàn)有的蛋白質(zhì)組學(xué),可以稱為是結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究,,還沒有達(dá)到功能性蛋白質(zhì)組學(xué)水平,,更沒有達(dá)到網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)組學(xué)層次。
但對(duì)于將來而言,,解決細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)的定位,,cascade,定量的傳導(dǎo),,以及信號(hào)網(wǎng)絡(luò)間的相互作用關(guān)系這是研究的重點(diǎn),,只有徹底了解到蛋白質(zhì)分子的定量,定位,,以及時(shí)間性三個(gè)因素,,我們才能真正意義上了解蛋白。
因此,,我們認(rèn)為,,“后基因組時(shí)代到來”的說法尚為之過早,中科院北京基因組研究所于軍在《2004科技中國》指出,,“基因組學(xué)研究雖然已經(jīng)使科學(xué)家們獲取了包括人在內(nèi)的近千個(gè)物種的“生命藍(lán)圖”,,但地球上現(xiàn)存物種近億,大大小小的生物無一例外都有個(gè)基因組,,對(duì)于眾多基因組待測的物種而言,,只有在基本遺傳學(xué)信息獲取后才有可能這樣定義”,“基因組學(xué)研究是一個(gè)綜合性,、整合性的研究,,需要逐漸轉(zhuǎn)變成一門真正的基礎(chǔ)科學(xué),長期發(fā)展,。”
因此可以說人類基因組學(xué)還需要從橫向縱向多方面延伸,,從國際人類基因組大會(huì)今年的內(nèi)容就可以一瞥這種趨勢:今年在芬蘭首都赫爾辛基舉行的國際人類基因組大會(huì)議題就包括了表觀基因組、感官遺傳學(xué),、個(gè)人基因組,、RNA干擾、比較基因組學(xué),、基因組的多樣性和差異性,、腫瘤基因組學(xué),、綜合性疾病基因?qū)W等等內(nèi)容。
要想獲知人類自身的奧秘,,不僅科學(xué)家們要走了路還很長,,各國政府在戰(zhàn)略方面也要有深謀遠(yuǎn)慮,我國在十五”期間將人類基因組的研究與開發(fā)工作列為十二個(gè)國家重大科技專項(xiàng)之一“功能基因組與生物芯片”的重要內(nèi)容,,投入了6億元,,主要開展重大疾病、重要生理功能相關(guān)功能基因,、中華民族單核苷酸多態(tài)性的開發(fā)應(yīng)用,、與人類重大疾病及重要生理功能相關(guān)的蛋白質(zhì)、重要病原真菌功能基因組等方面的研究與開發(fā),。但是坦白說要將投進(jìn)去的錢轉(zhuǎn)變成可見的東西,,國內(nèi)科學(xué)家和政府決策者們還需要再深入思考。
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