生物谷報道:離2000年6月人類基因組計劃宣布完成了基因組序列“工作框架圖”已經有近6年時間了,,但是遠不如當初科學家們預想的那樣,知道了人類的全部遺傳信息,,即基因組序列,,就可以任意控制人的生老病死。實際上,,根本不是,,基因組學雖然在基因活性和疾病的相關性方面為人類提供了有力根據(jù),,但實際上大部分疾病并不僅僅是因為基因改變所造成,。還與基因表達等相關,并且,,基因的表達方式錯綜復雜,,同樣的一個基因在不同條件、不同時期可能會起到完全不同的作用,,關于這些方面的問題,,單純的結構基因組學是無法回答的。
早期的結構基因組學僅能回答基因組的堿基構成,,但無法回答疾病的形成,。因此,如果將以前的結構基因組學稱為基因組學的話,,現(xiàn)在的進展則屬于后基因組學,,這一概念便誕生了。
就最近幾年而言,,后基因組學主要包括三大領域:功能基因組學,,HapMap,蛋白質組學,。
在功能基因組學中,,實際已避開過去一味從堿基入手的模式,而是從功能上,,或疾病或環(huán)境上入手,,以某一典型的改變進行研究,從而逆向得知其基因的改變狀況,,從而找出這一因素或疾病與基因組的對應關系,,再通過群體的統(tǒng)計模型,,從而了解基因組中不同基因在疾病或該因素中的權重關系,從而了解到疾病與基因組關系,,進而通過人為改變基因表達的模式,,從而干預或治療疾病。其中有很多分支,,如藥物基因組學,,環(huán)境基因組學,腫瘤基因組學,,免疫基因組學,,中醫(yī)證候基因組學等。從近幾年成果來看,,目前已從線性角度得出了基因組與疾病的一些關系,。如不同的實驗室篩選出大量與腫瘤形成或遷移相關的基因。然而,,這些研究成果依舊令科學家們困惑,。因為不同實驗室會得出完全不同的結果!為什么同樣一種疾病會有完全不同的基因表達模式,?實際上,,生物谷專家認為,基因表達不是線性的,,而是網絡的,,相互作用的。同樣一種疾病,,由于個體因素的不同,,導致人體的基因表達網絡出現(xiàn)不同的改變,這此改變的特征雖不同,,但終究是同一目的--抵抗疾病,。同樣,不同的疾病可能會出現(xiàn)相同的基因表達模式,。雖然現(xiàn)在沒有取得良好的進展,,但是隨著將來的發(fā)展,功能基因組學將整個揭示生命的所有遺傳信息轉移到在分子整體水平對功能的研究上來,。
Hapmap計劃則主要是基因于全基因組的SNP進行研究,,分析疾病與SNP之間的關系,這一研究對于遺傳疾病或有遺傳背景的疾病來說,,是十分利好的信息,。SNP可能是對某些疾病具有易感性的重要原因。最新的研究也確實表明,,全基因組的SNP監(jiān)測有助于對某些疾病的預測和診斷,。
另外,,最新就是蛋白質組學。不同于基因組是由DNA——只含有4種堿基的簡單線性分子組成,,蛋白質是一種由20種氨基酸的不同成分組成的復雜結構,,而且更重要是由于不存在度量修飾蛋白質種類的尺度,人們也許永遠不能像確定基因組核苷酸序列那樣,,準確地統(tǒng)計出生物體內蛋白質組的蛋白質總數(shù),,更別提各種蛋白修飾手段。
目前在蛋白質組學中采用的手段,,如雙向電泳,,質譜分析等等,還僅僅是初略的,,較為宏觀的分析,,實驗上機體內存在的蛋白質數(shù)量遠遠不止一個雙向電泳膠上那些點。而且蛋白質的變化更是難以捉磨,。有些蛋白的功能與其表達量有關,,而有些則是與其磷酸化、乙?;蚣谆嘘P,,而與量關系并不大,,而現(xiàn)有的研究手段來說,,對于分清哪些蛋白質在疾病或癥狀中取到主要作用,其研究復雜程度遠遠高于功能基因組學,,而且成本也非常高,。目前的研究僅僅提供一些初步的認識和結果,或者說,,現(xiàn)有的手段僅僅是傳統(tǒng)的蛋白質表達研究的延伸和強化,,還算不上真正意義上的蛋白質組學的研究。
而更為復雜的,,細胞內蛋白質構成了復雜的信號網絡,,這種網絡相互作用,構成的網絡圖譜的形式更是千千萬萬,。網絡之間的相互影響不是線性的,,而是立體的!現(xiàn)有的一切研究手段還不能對信號的定量,,定位有很好地闡述?,F(xiàn)有的蛋白質組學,可以稱為是結構蛋白質組學的研究,,還沒有達到功能性蛋白質組學水平,,更沒有達到網絡蛋白質組學層次,。
但對于將來而言,解決細胞內的信號的定位,,cascade,,定量的傳導,以及信號網絡間的相互作用關系這是研究的重點,,只有徹底了解到蛋白質分子的定量,,定位,以及時間性三個因素,,我們才能真正意義上了解蛋白,。
因此,我們認為,,“后基因組時代到來”的說法尚為之過早,,中科院北京基因組研究所于軍在《2004科技中國》指出,“基因組學研究雖然已經使科學家們獲取了包括人在內的近千個物種的“生命藍圖”,,但地球上現(xiàn)存物種近億,,大大小小的生物無一例外都有個基因組,對于眾多基因組待測的物種而言,,只有在基本遺傳學信息獲取后才有可能這樣定義”,,“基因組學研究是一個綜合性、整合性的研究,,需要逐漸轉變成一門真正的基礎科學,,長期發(fā)展。”
因此可以說人類基因組學還需要從橫向縱向多方面延伸,,從國際人類基因組大會今年的內容就可以一瞥這種趨勢:今年在芬蘭首都赫爾辛基舉行的國際人類基因組大會議題就包括了表觀基因組,、感官遺傳學、個人基因組,、RNA干擾,、比較基因組學、基因組的多樣性和差異性,、腫瘤基因組學,、綜合性疾病基因學等等內容。
要想獲知人類自身的奧秘,,不僅科學家們要走了路還很長,,各國政府在戰(zhàn)略方面也要有深謀遠慮,我國在十五”期間將人類基因組的研究與開發(fā)工作列為十二個國家重大科技專項之一“功能基因組與生物芯片”的重要內容,,投入了6億元,,主要開展重大疾病、重要生理功能相關功能基因,、中華民族單核苷酸多態(tài)性的開發(fā)應用,、與人類重大疾病及重要生理功能相關的蛋白質,、重要病原真菌功能基因組等方面的研究與開發(fā)。但是坦白說要將投進去的錢轉變成可見的東西,,國內科學家和政府決策者們還需要再深入思考,。
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