人類的壽命與基因有關，體內有多個基因主宰著你的生命長短,。研究表明,，那些在惡劣環(huán)境下控制機體防御功能的基因，能夠顯著地改善多種生物的健康狀況并且延長其壽命,。了解這些基因的運作機制,，或許可以幫助我們找到消除老年疾病、延長人類生命的秘訣,。
利用長壽基因的影響力,，我們可以改變人類的生命進程：不讓生長和活力因為年老的衰退而卻步；使人能夠在70歲,、90歲乃至100多歲時,，仍然持他50歲時的蓬勃朝氣。
根據一輛舊車的行駛里程及其機型的出產年份,，你多多少少都能夠估計出它的性能狀況,。高負荷駕駛所導致的部件損耗以及使用時間的累積，最終會付出必然的代價,。人類衰老的過程似乎也是這樣,，其實不然，因為無生命的機器與有生命的生物之間有著一個非常重要的區(qū)別：生物體系的衰退并非不可逆轉——生物體系能夠根據其所處的環(huán)境作出反應,，并利用自身的能量來進行防衛(wèi)和修復,。
科學家們曾經認為老化不僅僅是一個衰退的過程，而是生物體的遺傳性程序化發(fā)育(genetically programmeddevelopment)的積極延續(xù),。個體一旦成熟,，“衰老基因”(aging gene)就開始將該個體導向死亡。但這種觀點已經不再為人們所相信了,，現(xiàn)在人們普遍認同：衰老其實只是由于身體的正常防衛(wèi)及修復機制隨時間流逝而衰退導致的,。根據進化的自然選擇邏輯，一旦一個生物體的生殖年齡結束,，就不再有繼續(xù)運作下去的理由,。
然而，我們和其他研究者發(fā)現(xiàn),，有一個基因家族與生物體的應激耐受性(例如,，對高溫或食物及水匱乏的耐受性)有關，它們能夠加強各個年齡段生物體的自身防衛(wèi)及修復活性,。這些基因通過優(yōu)化身體的生存機能,，最大程度地提高個體渡過困境的幾率。如果這些基因處于激活狀態(tài)的時間足夠長,，那么還能顯著地增進生物體的健康,，并延長壽命,。其實，這個基因家族就是那些與衰老基因相對立的長壽基因(longevity gene),。
大約在15 年前,，我們開始對此進行研究。我們猜想,，也許生物進化促成了一種普遍的調控系統(tǒng)的產生,，這種調控系統(tǒng)協(xié)調著眾所周知的那些環(huán)境應激反應。如果我們能夠確定那些調控生物體壽命期限的主控基因,，那么,，這種天生的防衛(wèi)機制，就可能成為人類的武器,，對抗由衰老所引起的疾病及體力衰退,。近期所發(fā)現(xiàn)的許多名字晦澀的基因(例如，daf-2,、pit-1,、amp-1、clk-1及p66Shc),，能夠影響實驗生物的脅迫抗性(stress resistance)和壽命，這暗示著它們可能是基本的逆境存活機制的一部分,。而我們自己的兩個實驗室則著重于對基因SIR2的研究,。SIR2的變異體存在于從酵母菌到人類等所有目前研究過的生物體中。體內多余的SIR2基因拷貝,，能夠延長多種生物(如酵母菌,、線蟲及果蠅)的壽命，而我們正在努力確定它在較大型動物(如小鼠)中是否也具有相同的作用,。
作為首先被確認的長壽基因之一,，人們對SIR2基因的認識最多，所以我們也將研究的重點放在該基因上,。對長壽基因的研究,，讓我們看到基因的生存調控機制如何延長壽命，以及如何增進健康,。而且越來越多的跡象表明,，SIR2基因很可能就是這個機制中的重要調控基因。
沉默是金
在尋找引發(fā)酵母菌細胞個體衰老的原因時,，我們第一次發(fā)現(xiàn)：SIR2基因是長壽基因,。當時，我們曾設想這種簡單生物體的衰老可能是由某種單一基因所控制,，并認為對酵母菌壽命的了解,，或許會幫助我們理解人類的衰老過程,。而這在當時很多人看來，這些觀念是極其荒謬的,。酵母菌的衰老程度,，是以母細胞在死亡之前分裂產生子細胞的次數來衡量的。酵母菌細胞的壽命,，通常在分裂20次左右,。
本文作者之一瓜倫特以篩選壽命特別長的酵母菌菌落為出發(fā)點，希望能找到導致這些細胞長壽的基因,。通過這次篩選,，瓜倫特找到的是一個SIR4基因的單一突變( si ng l emutation)。SIR4基因所編碼的蛋白質是一種蛋白質復合體的一部分,，而Sir2酶也是該蛋白質復合體的一部分,。這個SIR4基因的突變，導致Sir2蛋白聚集在酵母菌基因組中重復性最高的區(qū)域——核糖體DNA(rDNA)上,。核糖體被譽為“細胞的蛋白質工廠”,，rDNA所編碼的蛋白質就是核糖體蛋白。在普通的酵母菌細胞中,，存在著超過100個這樣的rDNA重復序列,，而且它們相當不穩(wěn)定。這些重復序列彼此之間很容易發(fā)生重組,，而在人體內,，這種重組則會導致多種疾病(例如，癌癥和亨廷頓舞蹈癥),。我們對酵母菌的研究顯示,，母細胞的衰老是由某種形式的rDNA不穩(wěn)定性所造成的，而Sir蛋白則可削弱這種不穩(wěn)定性,。
實際上,，我們發(fā)現(xiàn)了一種驚人的rDNA不穩(wěn)定性。當酵母菌細胞經歷多次分裂之后,，它會將多余的rDNA序列以環(huán)狀D N A的形式凸出于染色體上,。這些染色體外的r D N A 縮環(huán)(extrachromosomal rDNA circles，ERC)是在細胞分裂前與母細胞染色體一起復制的,，但在分裂之后,，它們卻一直存在于母細胞內。這樣一來,，ERC就在母細胞內不斷積累,，最終導致了母細胞的死亡。這或許是由于復制這些ERC會消耗太多的能量,，以至于母細胞不再能夠復制其基因組,。當向酵母菌細胞引入額外的SIR2基因后,，rDNA縮環(huán)的形成就受到了抑制，細胞的壽命則延長了30%,。這個發(fā)現(xiàn),，為SIR2基因如何能在酵母菌中起到長壽基因的作用提供了解釋。但令人驚奇的是,，不久之后,，我們又發(fā)現(xiàn)額外的SIR2基因拷貝也能延長線蟲50%的壽命。我們不僅驚訝于兩種進化距離遙遠的生物體所展現(xiàn)出的這種共同性,，還驚嘆在成年線蟲的體內只含有不分裂的細胞,。也就是說，酵母菌的自我復制衰老機制并不適用于線蟲,。我們需要了解SIR2基因到底做了些什么,。
我們很快發(fā)現(xiàn)，SIR2基因所編碼的蛋白質是一種具有全新活性的酶,。細胞中,，DNA為組蛋白(histone)所包裹。這些組蛋白具有不同的化學標記(如乙?；?,，而這些標記則決定了組蛋白對DNA的包裹程度。除去乙?；慕M蛋白會將DNA包裹得更緊,，而使那些負責將rDNA縮環(huán)凸出于染色體外的酶不能夠接近DNA。由于基因組中的這段去乙?；鵇NA所包含的任何基因都不能被激活，所以這段區(qū)域被稱為沉默區(qū),。
我們已經知道S i r蛋白與基因沉默有關,，實際上，SIR是沉默信息調控子(Silent Information Regulator)的英文縮寫,。Sir2是多種組蛋白的去乙?；钢械囊环N，但是我們發(fā)現(xiàn)其獨特之處在于它的酶活性絕對依賴于一種普遍存在的小分子——NAD,。NAD長久以來被認為是細胞中許多代謝反應的反應渠道,。Sir2 與NAD之間的這種聯(lián)系令人興奮，因為它把Sir2的活性與代謝作用聯(lián)系起來了,，這樣一來,，就有可能把我們在熱量限制(calorierestriction)研究中觀察到的飲食與衰老的關聯(lián)性與Sir2的活性聯(lián)系起來。
與卡路里的關聯(lián)性
限制動物對熱量的攝取是最有名的延年益壽方法,。這個70 多年前的發(fā)現(xiàn),，目前仍是唯一被證明絕對有用的長壽秘訣,。這種限制飲食的養(yǎng)生法，一般是將個體的攝食量降低到其物種普通攝食量的60%～70%,。采取這種限制性飲食的動物(從大鼠,、小鼠到狗，甚至靈長類)不僅可以活得更久,，而且活得更健康,。幾乎所有疾病，包括癌癥,、糖尿病甚至神經退化疾病,，都不再發(fā)生。這些動物似乎變得極度適于生存,。對于某些生物,，這種養(yǎng)生法唯一明顯的缺點就是會使之不育。幾十年來,，人們一直熱衷于理解熱量限制的養(yǎng)生機制,，以及研發(fā)與其一樣對健康有益的藥品[參見2004年《科學美國人》由馬克·A·萊恩、唐納德·K·英格拉姆和喬治·S·羅思所著《認真尋找抗衰老藥》一文],。這種現(xiàn)象長久以來被簡單地歸因于新陳代謝(細胞將能量分子轉化成能量的過程)的減緩以及有毒代謝副產物的相應減少,。
然而現(xiàn)在看來，這種觀點是不正確的,。熱量限制并不能減緩哺乳動物的新陳代謝,，而且對于酵母菌和線蟲，這種熱量限制反而會改變和加速新陳代謝,。因此我們認為,，熱量限制是一種生物應激因子(biologicalstressor)，就像自然的食物匱乏一樣,，它可以誘發(fā)生物體的防衛(wèi)反應,，以提高其存活幾率。在哺乳動物中,，熱量限制會引起細胞防衛(wèi),、修復及能量產出的改變，還會啟動細胞程序性死亡(PCD,，即細胞凋亡,，apoptosis)。我們希望知道Sir2在這些變化中所起的作用,，因此我們首先研究它在一些簡單生物的熱量限制過程中扮演的角色,。
我們發(fā)現(xiàn)，在酵母菌中限制養(yǎng)料的可用度,，會通過兩個途徑提高Sir2在細胞中的酶活性,。一方面,，熱量限制會啟動一個叫PNC1的基因，這種基因編碼的是一種清除細胞中煙酰胺的酶,，而煙酰胺是一種類似維生素B3的小分子,，它通常會抑制Sir2的活性。同熱量限制能夠激發(fā)生存反應一樣,，其他一些已知的可以延長酵母菌壽命的溫和應激因子(例如,，高溫或過量的鹽分)也可以激活PNC1基因。
在酵母菌中,，熱量限制誘發(fā)的第二個途徑是呼吸作用,。呼吸作用是一種能量的生成模式，在這個過程中,，會產生名為N A D的副產物,，同時NADH的水平會降低。因為不僅其副產物NAD可以激活Sir2, 而且NADH又是Sir2的抑制劑,，所以細胞中NAD/NADH比率的改變就會極大地影響Sir2的活性,。
在看過了延長壽命的生物應激反應是如何提高Sir2活性之后，問題又了：Sir2是不是長壽所必需的因素生物體/生命延長率呢,？答案似乎是完全肯定的,。一種檢測Sir2是否這個過程中必不可少的因子的方法是：將這個基因從體內去除，看生物應激反應對壽命的影響是否仍然存在,。我們發(fā)現(xiàn)在像果蠅這樣復雜的生物中,，熱量限制的長壽功能確實需要Sir2的參與。而且,，因為成年果蠅的體內含有很多與哺乳動物器官相似的組織,，我們猜測，對于哺乳動物,，熱量限制的長壽作用同樣也需要Sir2的參與,。
然而，假如人類要獲得熱量限制對健康的好處,，極端的節(jié)食一定不是明智之舉。而能夠像熱量限制那樣調節(jié)Sir2及其類似物(總稱為Sirtuin)活性的藥品就會非常必要,。一種叫作白藜蘆醇(resveratrol)的Sirtuin激活劑(Sirtuin-activating compound,，STAC)，就引起了人們特別的關注,。白藜蘆醇是一種存在于紅酒中的小分子,，許多植物在受到環(huán)境脅迫時，就會產生這種物質,。植物在脅迫條件下產生的化合物中,，另外至少還有18種可以調節(jié)Sirtuin,，這表示植物也許就是利用這些分子來調控它們自己的Sir2酶。
只要酵母菌,、線蟲或果蠅具有SIR2基因,，白藜蘆醇或者熱量限制都能延長它們的生命達30%。此外,，過量表達Sir2酶的果蠅也會長壽,，但其壽命不再會因為白藜蘆醇或熱量限制而得以進一步延長。對此最簡單的解釋是,，熱量限制和白藜蘆醇都是通過激活Sir2來延長果蠅壽命的,。
盡管這些喂食白藜蘆醇的果蠅可以想吃多少就吃多少，但它們還是能夠長壽,，而且它們的生殖能力不會像那些進行熱量限制的果蠅那樣受到影響,。對于我們當中那些希望利用作用于Sir2酶的分子來治療人類疾病的人來說，這是一個令人興奮的消息,。但是,，首先需要我們更好地認識Sir2在哺乳動物中所扮演的角色。
樂團指揮
酵母菌的S I R 2基因在哺乳動物中的同源體被稱為SIRT1(SIR2同源體1,，“SIR2 homolog 1”),。它所編碼的Sirt1蛋白具有和Sir2相同的酶活性，但Sirt1還具有去除細胞核和細胞質中蛋白質的乙?；幕钚?。我們發(fā)現(xiàn)，許多由Sirt1去乙?；牡鞍踪|都控制著細胞重要的生理活動,，這包括：細胞凋亡、細胞防衛(wèi)及新陳代謝,。因而,，SIR2基因家族潛在的長壽促進作用，似乎在哺乳動物中也得以保留,。在更大型,、更復雜的生物體中，這些Sirtuin 的作用途徑也隨之變得更加復雜,，就不再令人感到意外了,。
例如，小鼠和大鼠的Sirt1增加,，就會使它們體內的那些通常在應激反應中程序性自殺的細胞存活下來,。Sirt1調控著很多細胞中的其他重要蛋白質(例如，p53、FoxO和Ku70等)的活性,，而這些蛋白質通常不是與細胞凋亡有關,，就是與細胞修復有關。Sirt1就是這樣提升細胞的修復機制的,，并同時為細胞提供更多的修復時間,。在生命的進程中，因細胞凋亡而造成的細胞流失,，或許是衰老的重要因素,，特別是對于像心臟和大腦這樣不能再生的組織，因此延緩細胞死亡或許就是Sirtuin促進健康和長壽的一種途徑,。瓦氏突變系小鼠展示了一個Sirtuin促進哺乳動物細胞存活能力的驚人例子,。這種小鼠的一個基因被加倍復制，這種突變使它們的神經細胞對環(huán)境壓力有高度的耐受性,，而使它們免于中風,、化療性中毒以及神經退化疾病。
2004年,，位于美國圣路易斯的華盛頓大學的杰弗里·D·米爾布蘭特(Jeffrey D. Milbrandt)及其同事表示,，這些小鼠的瓦氏基因突變使產生NAD的酶活性增強，而增加的NAD則似乎能夠通過激活Sirt1來保護神經細胞,。此外,，米爾布蘭特的研究小組還發(fā)現(xiàn)，STAC,，例如白藜蘆醇,，可以對普通小鼠的神經細胞起到與瓦氏突變類似的保護作用。
法國國家衛(wèi)生醫(yī)學研究院的克里斯蒂安·內里(Christian Néri)在最近的研究中表示,，白藜蘆醇和另一種STAC——漆黃素(fisetin),，對兩種不同的人類亨廷頓舞蹈癥動物模型(線蟲和小鼠)，都表現(xiàn)出防止神經細胞死亡的作用,。在這兩種模型中,，STAC所起的保護作用都需要Sirtuin基因的活性(選自《環(huán)球科學》第四期)
撰文 戴維·A·辛克萊(David A. Sinclair)
倫尼·瓜倫特(Lenny Guarente)
