人類的壽命與基因有關(guān),，體內(nèi)有多個基因主宰著你的生命長短,。研究表明，那些在惡劣環(huán)境下控制機體防御功能的基因,，能夠顯著地改善多種生物的健康狀況并且延長其壽命,。了解這些基因的運作機制，或許可以幫助我們找到消除老年疾病,、延長人類生命的秘訣,。
利用長壽基因的影響力，我們可以改變?nèi)祟惖纳M程：不讓生長和活力因為年老的衰退而卻步,；使人能夠在70歲,、90歲乃至100多歲時，仍然持他50歲時的蓬勃朝氣,。
根據(jù)一輛舊車的行駛里程及其機型的出產(chǎn)年份,，你多多少少都能夠估計出它的性能狀況。高負荷駕駛所導致的部件損耗以及使用時間的累積,，最終會付出必然的代價,。人類衰老的過程似乎也是這樣，其實不然,，因為無生命的機器與有生命的生物之間有著一個非常重要的區(qū)別：生物體系的衰退并非不可逆轉(zhuǎn)——生物體系能夠根據(jù)其所處的環(huán)境作出反應,，并利用自身的能量來進行防衛(wèi)和修復。
科學家們曾經(jīng)認為老化不僅僅是一個衰退的過程,，而是生物體的遺傳性程序化發(fā)育(genetically programmeddevelopment)的積極延續(xù),。個體一旦成熟，“衰老基因”(aging gene)就開始將該個體導向死亡,。但這種觀點已經(jīng)不再為人們所相信了,，現(xiàn)在人們普遍認同：衰老其實只是由于身體的正常防衛(wèi)及修復機制隨時間流逝而衰退導致的。根據(jù)進化的自然選擇邏輯,，一旦一個生物體的生殖年齡結(jié)束,，就不再有繼續(xù)運作下去的理由,。
然而，我們和其他研究者發(fā)現(xiàn),，有一個基因家族與生物體的應激耐受性(例如,，對高溫或食物及水匱乏的耐受性)有關(guān)，它們能夠加強各個年齡段生物體的自身防衛(wèi)及修復活性,。這些基因通過優(yōu)化身體的生存機能,，最大程度地提高個體渡過困境的幾率。如果這些基因處于激活狀態(tài)的時間足夠長,，那么還能顯著地增進生物體的健康,，并延長壽命。其實,，這個基因家族就是那些與衰老基因相對立的長壽基因(longevity gene),。
大約在15 年前，我們開始對此進行研究,。我們猜想,，也許生物進化促成了一種普遍的調(diào)控系統(tǒng)的產(chǎn)生，這種調(diào)控系統(tǒng)協(xié)調(diào)著眾所周知的那些環(huán)境應激反應,。如果我們能夠確定那些調(diào)控生物體壽命期限的主控基因,，那么，這種天生的防衛(wèi)機制,，就可能成為人類的武器,，對抗由衰老所引起的疾病及體力衰退,。近期所發(fā)現(xiàn)的許多名字晦澀的基因(例如,，daf-2、pit-1,、amp-1,、clk-1及p66Shc)，能夠影響實驗生物的脅迫抗性(stress resistance)和壽命,，這暗示著它們可能是基本的逆境存活機制的一部分,。而我們自己的兩個實驗室則著重于對基因SIR2的研究。SIR2的變異體存在于從酵母菌到人類等所有目前研究過的生物體中,。體內(nèi)多余的SIR2基因拷貝,，能夠延長多種生物(如酵母菌、線蟲及果蠅)的壽命,，而我們正在努力確定它在較大型動物(如小鼠)中是否也具有相同的作用,。
作為首先被確認的長壽基因之一，人們對SIR2基因的認識最多,，所以我們也將研究的重點放在該基因上,。對長壽基因的研究,，讓我們看到基因的生存調(diào)控機制如何延長壽命，以及如何增進健康,。而且越來越多的跡象表明,，SIR2基因很可能就是這個機制中的重要調(diào)控基因。
沉默是金
在尋找引發(fā)酵母菌細胞個體衰老的原因時,，我們第一次發(fā)現(xiàn)：SIR2基因是長壽基因,。當時，我們曾設想這種簡單生物體的衰老可能是由某種單一基因所控制,，并認為對酵母菌壽命的了解,，或許會幫助我們理解人類的衰老過程。而這在當時很多人看來,，這些觀念是極其荒謬的,。酵母菌的衰老程度，是以母細胞在死亡之前分裂產(chǎn)生子細胞的次數(shù)來衡量的,。酵母菌細胞的壽命,，通常在分裂20次左右。
本文作者之一瓜倫特以篩選壽命特別長的酵母菌菌落為出發(fā)點,，希望能找到導致這些細胞長壽的基因,。通過這次篩選，瓜倫特找到的是一個SIR4基因的單一突變( si ng l emutation),。SIR4基因所編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白質(zhì)復合體的一部分,，而Sir2酶也是該蛋白質(zhì)復合體的一部分。這個SIR4基因的突變,，導致Sir2蛋白聚集在酵母菌基因組中重復性最高的區(qū)域——核糖體DNA(rDNA)上,。核糖體被譽為“細胞的蛋白質(zhì)工廠”，rDNA所編碼的蛋白質(zhì)就是核糖體蛋白,。在普通的酵母菌細胞中,，存在著超過100個這樣的rDNA重復序列，而且它們相當不穩(wěn)定,。這些重復序列彼此之間很容易發(fā)生重組,，而在人體內(nèi)，這種重組則會導致多種疾病(例如,，癌癥和亨廷頓舞蹈癥),。我們對酵母菌的研究顯示，母細胞的衰老是由某種形式的rDNA不穩(wěn)定性所造成的,，而Sir蛋白則可削弱這種不穩(wěn)定性,。
實際上，我們發(fā)現(xiàn)了一種驚人的rDNA不穩(wěn)定性,。當酵母菌細胞經(jīng)歷多次分裂之后,，它會將多余的rDNA序列以環(huán)狀D N A的形式凸出于染色體上,。這些染色體外的r D N A 縮環(huán)(extrachromosomal rDNA circles，ERC)是在細胞分裂前與母細胞染色體一起復制的,，但在分裂之后,，它們卻一直存在于母細胞內(nèi)。這樣一來,，ERC就在母細胞內(nèi)不斷積累,，最終導致了母細胞的死亡。這或許是由于復制這些ERC會消耗太多的能量,，以至于母細胞不再能夠復制其基因組,。當向酵母菌細胞引入額外的SIR2基因后，rDNA縮環(huán)的形成就受到了抑制,，細胞的壽命則延長了30%,。這個發(fā)現(xiàn)，為SIR2基因如何能在酵母菌中起到長壽基因的作用提供了解釋,。但令人驚奇的是,，不久之后，我們又發(fā)現(xiàn)額外的SIR2基因拷貝也能延長線蟲50%的壽命,。我們不僅驚訝于兩種進化距離遙遠的生物體所展現(xiàn)出的這種共同性,，還驚嘆在成年線蟲的體內(nèi)只含有不分裂的細胞。也就是說,，酵母菌的自我復制衰老機制并不適用于線蟲,。我們需要了解SIR2基因到底做了些什么。
我們很快發(fā)現(xiàn),，SIR2基因所編碼的蛋白質(zhì)是一種具有全新活性的酶,。細胞中，DNA為組蛋白(histone)所包裹,。這些組蛋白具有不同的化學標記(如乙?；?，而這些標記則決定了組蛋白對DNA的包裹程度,。除去乙酰基的組蛋白會將DNA包裹得更緊,，而使那些負責將rDNA縮環(huán)凸出于染色體外的酶不能夠接近DNA,。由于基因組中的這段去乙酰基DNA所包含的任何基因都不能被激活,，所以這段區(qū)域被稱為沉默區(qū),。
我們已經(jīng)知道S i r蛋白與基因沉默有關(guān)，實際上,，SIR是沉默信息調(diào)控子(Silent Information Regulator)的英文縮寫,。Sir2是多種組蛋白的去乙?；钢械囊环N，但是我們發(fā)現(xiàn)其獨特之處在于它的酶活性絕對依賴于一種普遍存在的小分子——NAD,。NAD長久以來被認為是細胞中許多代謝反應的反應渠道,。Sir2 與NAD之間的這種聯(lián)系令人興奮，因為它把Sir2的活性與代謝作用聯(lián)系起來了,，這樣一來,，就有可能把我們在熱量限制(calorierestriction)研究中觀察到的飲食與衰老的關(guān)聯(lián)性與Sir2的活性聯(lián)系起來。
與卡路里的關(guān)聯(lián)性
限制動物對熱量的攝取是最有名的延年益壽方法,。這個70 多年前的發(fā)現(xiàn),，目前仍是唯一被證明絕對有用的長壽秘訣。這種限制飲食的養(yǎng)生法,，一般是將個體的攝食量降低到其物種普通攝食量的60%～70%,。采取這種限制性飲食的動物(從大鼠、小鼠到狗,，甚至靈長類)不僅可以活得更久,，而且活得更健康。幾乎所有疾病,，包括癌癥,、糖尿病甚至神經(jīng)退化疾病，都不再發(fā)生,。這些動物似乎變得極度適于生存,。對于某些生物，這種養(yǎng)生法唯一明顯的缺點就是會使之不育,。幾十年來,，人們一直熱衷于理解熱量限制的養(yǎng)生機制，以及研發(fā)與其一樣對健康有益的藥品[參見2004年《科學美國人》由馬克·A·萊恩,、唐納德·K·英格拉姆和喬治·S·羅思所著《認真尋找抗衰老藥》一文],。這種現(xiàn)象長久以來被簡單地歸因于新陳代謝(細胞將能量分子轉(zhuǎn)化成能量的過程)的減緩以及有毒代謝副產(chǎn)物的相應減少。
然而現(xiàn)在看來,，這種觀點是不正確的,。熱量限制并不能減緩哺乳動物的新陳代謝，而且對于酵母菌和線蟲,，這種熱量限制反而會改變和加速新陳代謝,。因此我們認為，熱量限制是一種生物應激因子(biologicalstressor),，就像自然的食物匱乏一樣,，它可以誘發(fā)生物體的防衛(wèi)反應，以提高其存活幾率,。在哺乳動物中,，熱量限制會引起細胞防衛(wèi),、修復及能量產(chǎn)出的改變，還會啟動細胞程序性死亡(PCD,，即細胞凋亡,，apoptosis)。我們希望知道Sir2在這些變化中所起的作用,，因此我們首先研究它在一些簡單生物的熱量限制過程中扮演的角色,。
我們發(fā)現(xiàn)，在酵母菌中限制養(yǎng)料的可用度,，會通過兩個途徑提高Sir2在細胞中的酶活性,。一方面，熱量限制會啟動一個叫PNC1的基因,，這種基因編碼的是一種清除細胞中煙酰胺的酶,，而煙酰胺是一種類似維生素B3的小分子，它通常會抑制Sir2的活性,。同熱量限制能夠激發(fā)生存反應一樣,，其他一些已知的可以延長酵母菌壽命的溫和應激因子(例如，高溫或過量的鹽分)也可以激活PNC1基因,。
在酵母菌中,，熱量限制誘發(fā)的第二個途徑是呼吸作用。呼吸作用是一種能量的生成模式,，在這個過程中,，會產(chǎn)生名為N A D的副產(chǎn)物，同時NADH的水平會降低,。因為不僅其副產(chǎn)物NAD可以激活Sir2, 而且NADH又是Sir2的抑制劑,，所以細胞中NAD/NADH比率的改變就會極大地影響Sir2的活性。
在看過了延長壽命的生物應激反應是如何提高Sir2活性之后,，問題又了：Sir2是不是長壽所必需的因素生物體/生命延長率呢,？答案似乎是完全肯定的。一種檢測Sir2是否這個過程中必不可少的因子的方法是：將這個基因從體內(nèi)去除,，看生物應激反應對壽命的影響是否仍然存在,。我們發(fā)現(xiàn)在像果蠅這樣復雜的生物中，熱量限制的長壽功能確實需要Sir2的參與,。而且,，因為成年果蠅的體內(nèi)含有很多與哺乳動物器官相似的組織，我們猜測,，對于哺乳動物，熱量限制的長壽作用同樣也需要Sir2的參與,。
然而,，假如人類要獲得熱量限制對健康的好處,，極端的節(jié)食一定不是明智之舉。而能夠像熱量限制那樣調(diào)節(jié)Sir2及其類似物(總稱為Sirtuin)活性的藥品就會非常必要,。一種叫作白藜蘆醇(resveratrol)的Sirtuin激活劑(Sirtuin-activating compound,，STAC)，就引起了人們特別的關(guān)注,。白藜蘆醇是一種存在于紅酒中的小分子,，許多植物在受到環(huán)境脅迫時，就會產(chǎn)生這種物質(zhì),。植物在脅迫條件下產(chǎn)生的化合物中,，另外至少還有18種可以調(diào)節(jié)Sirtuin，這表示植物也許就是利用這些分子來調(diào)控它們自己的Sir2酶,。
只要酵母菌,、線蟲或果蠅具有SIR2基因，白藜蘆醇或者熱量限制都能延長它們的生命達30%,。此外,，過量表達Sir2酶的果蠅也會長壽，但其壽命不再會因為白藜蘆醇或熱量限制而得以進一步延長,。對此最簡單的解釋是,，熱量限制和白藜蘆醇都是通過激活Sir2來延長果蠅壽命的。
盡管這些喂食白藜蘆醇的果蠅可以想吃多少就吃多少,，但它們還是能夠長壽,，而且它們的生殖能力不會像那些進行熱量限制的果蠅那樣受到影響。對于我們當中那些希望利用作用于Sir2酶的分子來治療人類疾病的人來說,，這是一個令人興奮的消息,。但是，首先需要我們更好地認識Sir2在哺乳動物中所扮演的角色,。
樂團指揮
酵母菌的S I R 2基因在哺乳動物中的同源體被稱為SIRT1(SIR2同源體1,，“SIR2 homolog 1”)。它所編碼的Sirt1蛋白具有和Sir2相同的酶活性,，但Sirt1還具有去除細胞核和細胞質(zhì)中蛋白質(zhì)的乙?；幕钚浴Ｎ覀儼l(fā)現(xiàn),，許多由Sirt1去乙?；牡鞍踪|(zhì)都控制著細胞重要的生理活動，這包括：細胞凋亡,、細胞防衛(wèi)及新陳代謝,。因而，SIR2基因家族潛在的長壽促進作用，似乎在哺乳動物中也得以保留,。在更大型,、更復雜的生物體中，這些Sirtuin 的作用途徑也隨之變得更加復雜,，就不再令人感到意外了,。
例如，小鼠和大鼠的Sirt1增加,，就會使它們體內(nèi)的那些通常在應激反應中程序性自殺的細胞存活下來,。Sirt1調(diào)控著很多細胞中的其他重要蛋白質(zhì)(例如，p53,、FoxO和Ku70等)的活性,，而這些蛋白質(zhì)通常不是與細胞凋亡有關(guān)，就是與細胞修復有關(guān),。Sirt1就是這樣提升細胞的修復機制的,，并同時為細胞提供更多的修復時間。在生命的進程中,，因細胞凋亡而造成的細胞流失,，或許是衰老的重要因素，特別是對于像心臟和大腦這樣不能再生的組織,，因此延緩細胞死亡或許就是Sirtuin促進健康和長壽的一種途徑,。瓦氏突變系小鼠展示了一個Sirtuin促進哺乳動物細胞存活能力的驚人例子。這種小鼠的一個基因被加倍復制,，這種突變使它們的神經(jīng)細胞對環(huán)境壓力有高度的耐受性,，而使它們免于中風、化療性中毒以及神經(jīng)退化疾病,。
2004年,，位于美國圣路易斯的華盛頓大學的杰弗里·D·米爾布蘭特(Jeffrey D. Milbrandt)及其同事表示，這些小鼠的瓦氏基因突變使產(chǎn)生NAD的酶活性增強,，而增加的NAD則似乎能夠通過激活Sirt1來保護神經(jīng)細胞,。此外，米爾布蘭特的研究小組還發(fā)現(xiàn),，STAC,，例如白藜蘆醇，可以對普通小鼠的神經(jīng)細胞起到與瓦氏突變類似的保護作用,。
法國國家衛(wèi)生醫(yī)學研究院的克里斯蒂安·內(nèi)里(Christian Néri)在最近的研究中表示,，白藜蘆醇和另一種STAC——漆黃素(fisetin)，對兩種不同的人類亨廷頓舞蹈癥動物模型(線蟲和小鼠),，都表現(xiàn)出防止神經(jīng)細胞死亡的作用,。在這兩種模型中,，STAC所起的保護作用都需要Sirtuin基因的活性(選自《環(huán)球科學》第四期)
撰文 戴維·A·辛克萊(David A. Sinclair)
倫尼·瓜倫特(Lenny Guarente)
