“天使的面孔,，魔鬼的身材”,，是花花公子速成指南中被推薦的贊語(yǔ),，不過千萬(wàn)不要記反了。雖然歷史上有少數(shù)時(shí)期,，推崇以胖為美,，譬如唐朝和魯本斯時(shí)期的繪畫，不過多數(shù)時(shí)候似乎還是“楚王愛細(xì)腰,，宮女多餓死”,。雖然多數(shù)文化中均以瘦為美，但隨著人類文明的進(jìn)展,，肥胖卻大有一統(tǒng)天下的發(fā)展趨勢(shì),。2005年，世界衛(wèi)生組織憂心忡忡的估計(jì),，全世界肥胖的人約有10億之巨,，并且在20年內(nèi)，這個(gè)數(shù)據(jù)就可能翻番,。而我國(guó)迅猛發(fā)展的經(jīng)濟(jì)似乎也帶動(dòng)著肥胖一起快速攀升,，去年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)我國(guó)有9000萬(wàn)人肥胖，如果經(jīng)濟(jì)持續(xù)快速增長(zhǎng),，那我國(guó)將比世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)的提前10年,，即2015年左右完成“翻番任務(wù)”。
世界衛(wèi)生組織之所以關(guān)心肥胖,，是因?yàn)樗呀?jīng)成為一個(gè)巨大的社會(huì)健康問題,，肥胖和一系列的醫(yī)學(xué)問題關(guān)系密切，如高血壓,、心臟病,、糖尿病以及某些癌癥。在美國(guó)乃至其他西方強(qiáng)國(guó),，肥胖所引發(fā)的問題,，大有成為社會(huì)中難以承受之重的趨勢(shì)。
伴隨著肥胖逐漸成為一種社會(huì)性疾病,，對(duì)肥胖的研究目前是一個(gè)異常熱門和活躍的研究領(lǐng)域,，幾乎每個(gè)月都有大大小小的科學(xué)新聞。有關(guān)肥胖的科學(xué)研究是在五十多年前悄然開始的,，若干有名、無(wú)名的科學(xué)家為此付出了極大的心血,，奠定了今日肥胖研究的根基,。回顧那段研究歷史中的人和事,，可以讓我們對(duì)肥胖和科學(xué)都獲得更加深刻的認(rèn)識(shí),。
體重有個(gè)恒定點(diǎn)
五十多年前,，研究肥胖的科學(xué)家很少，多數(shù)人認(rèn)為脂肪組織似乎僅僅是一個(gè)儲(chǔ)存脂肪的倉(cāng)庫(kù),，沒有什么重要功能,，同時(shí)脂肪細(xì)胞的分離培養(yǎng)都非常麻煩，而肥胖也還只屬于個(gè)人問題,。但洛克菲勒大學(xué)的朱爾斯·赫希教授對(duì)脂肪卻情有獨(dú)鐘,，如今的脂肪生理學(xué)基礎(chǔ)主要由他的研究小組完成。他完成了兩項(xiàng)困難任務(wù),，即估算動(dòng)物體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量的方法,，并革新了測(cè)定人體每日基礎(chǔ)能量消耗的方法。
利用脂肪細(xì)胞計(jì)數(shù),，赫希發(fā)現(xiàn)個(gè)體間的脂肪細(xì)胞數(shù)量大有差別,。譬如，肥胖癥患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞數(shù)量可以比普通人多10倍,，達(dá)到足以讓人震撼的2500億,，并且脂肪細(xì)胞的體積也要大4倍。同時(shí)赫希利用小鼠,，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的數(shù)量主要與幼年時(shí)的營(yíng)養(yǎng)攝入狀況有關(guān),，而人類與小鼠相似，脂肪細(xì)胞數(shù)量的增長(zhǎng)也主要發(fā)生在幼年和童年時(shí)期,，隨著年齡的增長(zhǎng),，速度很快下降。但在青春期會(huì)有一個(gè)反彈,，至成年時(shí)停止,。因此，幼兒和兒童主要通過增加脂肪細(xì)胞的數(shù)量,，來達(dá)成體脂含量的增長(zhǎng),，而成年人則優(yōu)先增大脂肪細(xì)胞的體積，來容納涌入身體的油脂,，直到難以為繼時(shí),，才會(huì)有新的脂肪細(xì)胞生成。
差不多同時(shí),，肯尼在1953年,，提出脂肪含量穩(wěn)恒這個(gè)匪夷所思的假說(目前多稱為體重調(diào)定點(diǎn)假說)，他認(rèn)為成年人體重的大致恒定依賴于脂肪組織分泌的某種因子,，在機(jī)體脂肪儲(chǔ)存過量時(shí)通過該因子刺激下丘腦的飽食中樞,，可以達(dá)到抑制食欲并加強(qiáng)能量消耗的目的。
1958年,，英國(guó)劍橋大學(xué)的赫維利用聯(lián)體大鼠這一巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，發(fā)現(xiàn)血液中確實(shí)有某種未知激素,，通過飽食中樞進(jìn)行體重控制。他將兩只大鼠的動(dòng)靜脈作一定程度的吻合,，通過血液的交叉循環(huán),，讓兩只大鼠可以共享血液中的激素，創(chuàng)建了后來在肥胖研究中很有用的聯(lián)體技術(shù),。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，當(dāng)損傷其中一只大鼠下丘腦的飽食中樞后，該大鼠開始明顯多食并逐漸肥胖,，而正常大鼠則受到血液中未知激素濃度逐漸升高的影響,，其攝食戲劇性的開始減少并同時(shí)伴隨有體重的下降，直至餓死,。
赫希研究小組的利貝爾,，則證實(shí)了該假說有關(guān)能量消耗的部分。利貝爾利用新的能量消耗測(cè)量技術(shù),，發(fā)現(xiàn)體重相同的人,，因其達(dá)到目標(biāo)體重的原因不同，其每日的基礎(chǔ)能量消耗也大不相同,。其順序?yàn)?，通過減肥達(dá)到目標(biāo)體重者，基礎(chǔ)能量消耗最低,，其次為自然體重者,，最后是體重增加者，具有最高的基礎(chǔ)代謝,。這個(gè)發(fā)現(xiàn),，解釋了體重反彈的主要原因——身體總是希望回到它自己的平衡點(diǎn)。毫無(wú)疑問,，對(duì)很多人而言,，這個(gè)體重的恒定點(diǎn)是偏高了。雖然我們知道這個(gè)恒定點(diǎn)一生都在變動(dòng),，但目前我們并不十分清楚,，通過哪些因素可以使該點(diǎn)上調(diào)和下調(diào)，但兒童時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)狀況和體育鍛煉這兩者,，無(wú)疑對(duì)其有很大的影響,。
發(fā)現(xiàn)一只大胖鼠
當(dāng)赫希和利貝爾致力于研究脂肪生理學(xué)時(shí)。1950年,，模式動(dòng)物小鼠的圣地,，杰克遜實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物飼養(yǎng)員，發(fā)現(xiàn)一只體型碩大的小鼠,，安靜的呆在飼養(yǎng)房的某個(gè)角落里,。起初研究人員以為它懷孕了，但預(yù)料中的分娩卻遲遲未到,，仔細(xì)檢查后才發(fā)現(xiàn)那是只公鼠,！這只小鼠的食欲亢進(jìn)，但不吃東西時(shí)則安靜不動(dòng),，其體重為正常小鼠的3倍,，并有糖尿病癥狀，于是該小鼠被命名為肥胖鼠(Obese mouse),，簡(jiǎn)稱ob小鼠,。ob小鼠的肥胖是可遺傳的，表現(xiàn)為隱性遺傳模式,，經(jīng)遺傳學(xué)方法測(cè)試,，證實(shí)其為一個(gè)單基因隱性突變所致，這是第一次確認(rèn)肥胖可以因單個(gè)基因缺陷而發(fā)生,，按慣例該基因就稱為肥胖基因(Obese Gene,，Ob)。然而不幸的是,，這種慣例命名法很容易引起誤會(huì),。因?yàn)椋瑩碛蟹逝只蛘遣环逝值脑?，反之才?huì)引起像ob小鼠那樣的遺傳性肥胖,。由于多數(shù)基因在正常狀態(tài)時(shí)，很難知道它們的具體功能,，只有當(dāng)它缺失或者失活后,，引起機(jī)體的某種病態(tài)表現(xiàn)才能被覺察，因此相關(guān)的基因用它喪失時(shí)引起的疾病或現(xiàn)象來命名,，已經(jīng)成為傳統(tǒng),。
很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，針對(duì)ob小鼠的研究并不多,，因?yàn)槠浼兒象w的雌性后代通常不育,，導(dǎo)致其育種困難，并且社會(huì)對(duì)肥胖研究暫時(shí)沒有太大的興趣,。直到1966年,，情況開始發(fā)生轉(zhuǎn)變。杰克遜實(shí)驗(yàn)室的生化學(xué)家道格拉斯·科爾曼及同事又發(fā)現(xiàn)了另外一種肥胖鼠,，其肥胖程度僅略低于原來的ob小鼠,，但糖尿病癥狀更加典型，而且對(duì)胰島素?zé)o反應(yīng),。因此,，他們給這種老鼠取名為糖尿病鼠(diabetic mouse),，簡(jiǎn)稱為db小鼠。db小鼠引起了研究人員的很大興趣,，因?yàn)樽园嗤l(fā)現(xiàn)胰島素以來(參見本刊2006年第5期),，醫(yī)學(xué)界開始認(rèn)識(shí)到并非所有的糖尿病都起因于胰島素的缺乏，糖尿病也因此被進(jìn)一步細(xì)分,，非胰島素缺乏引起的則稱為II型糖尿病,。而隨著肥胖的流行，II型糖尿病患者的數(shù)量開始穩(wěn)步增長(zhǎng),，可醫(yī)學(xué)界卻束手無(wú)策,，不明了其發(fā)生的機(jī)制。現(xiàn)在db小鼠的癥狀與II型糖尿病患者如此相似,，簡(jiǎn)直是研究II型糖尿病的天賜禮物,。
科爾曼借鑒赫維的聯(lián)體實(shí)驗(yàn)思路，利用手術(shù)將兩只小鼠從腹側(cè)面進(jìn)行聯(lián)體,，在1973年,，通過精巧的三組實(shí)驗(yàn)，科爾曼發(fā)現(xiàn)ob與db小鼠雖然表現(xiàn)相似,，但發(fā)病原因大不相同,。首先，正常小鼠與ob小鼠聯(lián)體后,，正常小鼠的食欲無(wú)大改變,，而ob小鼠的食欲則明顯下降，體重也隨之下降到正常,；但將正常小鼠或ob小鼠與db小鼠聯(lián)體后,，其食欲卻會(huì)直線下降，直至幾乎不進(jìn)食的程度,。若不進(jìn)行人工干預(yù),，最終可導(dǎo)致正常小鼠或ob小鼠饑餓而死，而db小鼠則沒有明顯改變,?？茽柭鼡?jù)此推測(cè)，小鼠體內(nèi)應(yīng)該存在一種神秘的食欲抑制因子(鑰匙)以及識(shí)別該因子的受體(鎖),，鑰匙開鎖后將引起食欲抑制這個(gè)生物學(xué)效應(yīng),。ob小鼠缺乏開鎖的鑰匙，而db小鼠的鑰匙很多但鎖壞掉了,。當(dāng)ob小鼠獲得鑰匙后,，食欲下降，若從db小鼠獲得過多的鑰匙打開了太多的鎖后，甚至?xí)炎约吼I死,。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，為肥胖研究深入到分子層次指出了一條重要道路。后來科爾曼一直致力于尋找ob基因,，但直到他1991年退休,，也未成功將其捕獲。
找到開鎖的鑰匙
1979年,，后來成功克隆到ob基因的弗里德曼剛剛完成住院醫(yī)生培訓(xùn)，但他由于某個(gè)意外在申請(qǐng)?？漆t(yī)生培訓(xùn)時(shí)遲了一步,，因此必須等待一年，他的老師便介紹他到洛克菲勒大學(xué)先接受一年的科學(xué)研究培訓(xùn),。就是在這里,，弗里德曼開始對(duì)肥胖發(fā)生了興趣。那時(shí),，科學(xué)界一度認(rèn)為,，1928年艾維和奧爾德伯格在小腸黏膜提取液中所發(fā)現(xiàn)的膽囊收縮素(CCK)，可能就是ob小鼠所缺乏的鑰匙,，因?yàn)镃CK對(duì)食欲確有一定的抑制作用,。在洛克菲勒，弗里德曼參與了CCK基因的克隆研究,。一年后,，他決定放棄專科醫(yī)生培訓(xùn)而專心研究ob基因的克隆問題,，但他沒有分子生物學(xué)的背景,，實(shí)驗(yàn)室都不愿意接受他成為正式成員。于是,，弗里德曼索性申請(qǐng)攻讀著名分子生物學(xué)家詹姆斯·達(dá)內(nèi)爾的博士,。1985年他畢業(yè)前，就利用學(xué)到的新技術(shù),，為成功克隆到CCK基因做出了貢獻(xiàn),。然而CCK基因的位置，與經(jīng)典遺傳學(xué)所分析的ob基因,，不在同一條染色體上,，因此可以確定ob小鼠的肥胖與CCK無(wú)關(guān)。
赫希和利貝爾當(dāng)然認(rèn)識(shí)到ob小鼠的巨大價(jià)值,，但利貝爾缺乏分子生物學(xué)研究的基礎(chǔ),。1986年，他和剛剛?cè)〉貌┦繉W(xué)位的弗里德曼一拍即合(弗里德曼的說法則是他主動(dòng)去找利貝爾合作)，決定合作克隆ob基因,。然而奮斗了一年,，他們毫無(wú)進(jìn)展，為此利貝爾將實(shí)驗(yàn)室的一位研究生內(nèi)森·巴哈里送到英國(guó)學(xué)習(xí)最新的染色體微切割法,。除了ob小鼠和db小鼠以外,，1990年，弗里德曼還發(fā)現(xiàn)了其他3個(gè)單基因突變致肥胖的小鼠品系,，分別命名為fat,、tubby和obese yellow。但ob小鼠始終是研究的核心,，在巴哈里的協(xié)助下,，1992年，他們終于將ob基因定位在了6號(hào)染色體的兩個(gè)遺傳標(biāo)記之間,，但這兩個(gè)遺傳標(biāo)記之間含有約220萬(wàn)個(gè)堿基,，要在其中找到ob基因并非易事。
這時(shí)候,，復(fù)旦大學(xué)畢業(yè),，在紐約大學(xué)獲得博士學(xué)位的張一影來到了弗里德曼的實(shí)驗(yàn)室。張一影利用兩項(xiàng)新技術(shù),，逐步縮小ob基因的存在范圍,，從200個(gè)基因到4個(gè)基因，最終在1994年5月,，成功克隆到長(zhǎng)約4.5kb的ob基因,。此后進(jìn)行了相應(yīng)的基因測(cè)序，以及蛋白質(zhì)的序列預(yù)測(cè),，此項(xiàng)成果發(fā)表在1994年12月1號(hào)出版的《自然》雜志上,，張一影是第一作者，但弗里德曼卻是該文的惟一通訊作者,，沒有利貝爾和巴哈里,。
弗里德曼當(dāng)然認(rèn)為ob基因可以和班廷的胰島素相媲美，他放棄醫(yī)學(xué)讀博的主要目的,，很大程度上就是為了克隆ob基因,。因此，為了保護(hù)自己的利益,，他于1992年,，ob基因剛露曙光的時(shí)候，就終止了與利貝爾的合作,，避免利貝爾在肥胖研究上的資深地位掩蓋了自己的功勞,。而利貝爾為了避免發(fā)生令人難堪的沖突,，接受了終止合作的提議，不再過問ob基因的克隆,，但仍與弗里德曼和他的成員保持聯(lián)系,。另外在ob基因克隆后，弗里德曼執(zhí)意將巴哈里的實(shí)驗(yàn)方法提前發(fā)表,，這樣在最重要的ob基因論文中,，弗里德曼如愿成為惟一的通訊作者，相關(guān)專利他也于文章出版前一日送交審查,。
在1995年的一次國(guó)際會(huì)議上,，弗里德曼遇見從30萬(wàn)頭羊的下丘腦純化出促性腺激素釋放激素而獲諾貝爾獎(jiǎng)的羅杰·吉耶曼，他向弗里德曼建議,，ob基因應(yīng)該改名為lepto,，即希臘文中的“瘦”。弗里德曼部分采納了這個(gè)建議,，把ob基因的產(chǎn)物命名為leptin(瘦素)。瘦素由176個(gè)氨基酸組成,，難以人工合成,，也難以從組織中分離純化。要研究它的功能,，在從前是不可能完成的,，但到1995年，基因工程技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟,，因此可以利用大腸桿菌來表達(dá)這個(gè)蛋白,，然后分離純化，這個(gè)工作不難,?？墒歉ダ锏侣鼪]有讓張一影來做這件事，而是與洛克菲勒大學(xué)的另外一個(gè)研究人員合作完成,。借助大腸桿菌獲得的瘦素,，弗里德曼完美地重現(xiàn)了科爾曼當(dāng)年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。注射瘦素后,，ob小鼠體重開始直線下降,，而db小鼠則沒有任何變化，到此可以說確認(rèn)了ob小鼠肥胖的原因,。這項(xiàng)進(jìn)展,，于1995年5月發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。在不到一年時(shí)間里,，發(fā)表兩篇頂級(jí)期刊論文,，迅速給弗里德曼帶來了聲譽(yù)，他也于當(dāng)年成為洛克菲勒大學(xué)的終身教授，而ob基因的專利也以兩千萬(wàn)美金的轉(zhuǎn)讓費(fèi)出售給美國(guó)最大的生物制藥公司——安進(jìn)(Amgen)公司,。
前進(jìn)之路仍漫漫
在研究瘦素生物功能的同時(shí),，弗里德曼也加緊了對(duì)瘦素受體的鑒定工作，但張一影仍然沒有參與這項(xiàng)工作,，不過這次他的實(shí)驗(yàn)室比千年制藥公司(Millennium Pharmaceutical)晚了一個(gè)半月,。與科爾曼此前的猜測(cè)一致，db小鼠就是由于相應(yīng)受體有障礙,，從而導(dǎo)致瘦素?zé)o法發(fā)揮作用,。該受體定位于下丘腦的腹側(cè)核區(qū)，與赫維所確定的飽食中樞位置相符,。在科學(xué)史上,，像弗里德曼這樣善于保護(hù)自己利益的科學(xué)家并不多見，后來利貝爾離開洛克菲勒大學(xué),，去了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院,，張一影也跟隨利貝爾離開。
可惜,，弗里德曼沒有班廷那么好運(yùn),，雖然一期臨床研究發(fā)現(xiàn)，似乎瘦素對(duì)某些肥胖癥患者有用,，但二期擴(kuò)大的臨床實(shí)踐證明,，瘦素的作用和安慰劑沒有差別。臨床實(shí)踐說明,，大多數(shù)人的肥胖都和瘦素的分泌無(wú)關(guān),，只有極少數(shù)遺傳性肥胖患者(目前為止僅發(fā)現(xiàn)十多個(gè)病例)，補(bǔ)充瘦素后效果顯著,。而到目前為止,，也幾乎沒有研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者的瘦素受體有什么缺陷(僅發(fā)現(xiàn)1例),。瘦素雖然不是治療肥胖的靈丹妙藥,，但自其發(fā)現(xiàn)以來，研究文獻(xiàn)已累計(jì)數(shù)千篇之多,。瘦素受體在大腦脈絡(luò)叢,、下丘腦、肝臟,、胰臟,、肺臟及腎臟等多個(gè)部位均有發(fā)現(xiàn)，這也暗示著瘦素的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止調(diào)節(jié)體重那么簡(jiǎn)單,。目前研究還揭示,，瘦素可以使雌性ob小鼠恢復(fù)生育能力,，而對(duì)人青春期時(shí)瘦素的分泌研究也顯示，瘦素和性成熟的過程有一定的關(guān)系,。
自ob基因被克隆以來,，對(duì)肥胖的研究逐漸成為一個(gè)非常熱門的領(lǐng)域，隨著研究的深入,，科學(xué)界基本取得共識(shí),，人類的肥胖是個(gè)非常復(fù)雜的現(xiàn)象，至少涉及數(shù)百個(gè)相關(guān)基因,。因此,，那種希望服用一粒神奇藥丸就能實(shí)現(xiàn)快速減肥的想法，可能永遠(yuǎn)不會(huì)成功,。我們的文明已經(jīng)進(jìn)入到信息時(shí)代,，但我們的基因和石器時(shí)代的老祖宗們差別不大。那時(shí)候,，為了果腹需要付出的代價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)在,，在漫長(zhǎng)的半饑餓狀態(tài)下，我們選擇了慫恿我們吃甜食和熱衷于高脂,、高熱量食物的基因,，毫無(wú)疑問這些基因曾經(jīng)幫助我們的祖先成功地度過了許多難關(guān)。但是現(xiàn)在,，對(duì)多數(shù)城市人口而言,，甜食和高熱量食物唾手可得,，而這些本能般的愛好,，結(jié)合文明發(fā)展所導(dǎo)致的體力消耗的減少，使得人類的體重逐年攀升,，是一目了然的事,。
