近期發(fā)表在Nat Genet雜志網(wǎng)絡(luò)版上的一項(xiàng)最新研究"Genome-wide copy number variation study associates metabotropic glutamate receptor gene networks with attention deficit hyperactivity disorder"稱,，研究人員通過(guò)對(duì)影響多動(dòng)癥的遺傳基因進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),，與大腦重要信號(hào)通路有關(guān)的一些基因存在著變異。這項(xiàng)研究使通過(guò)藥物作用于這些通路治療多動(dòng)癥成為可能,。
美國(guó)大約有50萬(wàn)兒童攜帶這種變異基因,，美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組學(xué)中心主任哈康哈康納爾松說(shuō),，“在我們的多動(dòng)癥研究對(duì)象中，至少有10%的患者攜帶這類變異基因。這些基因會(huì)影響大腦中與多動(dòng)癥有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),，我們可以從遺傳角度解釋部分多動(dòng)癥兒童與這些基因之間的關(guān)系,。”
多動(dòng)癥是一種常見(jiàn)而復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病，約7%的學(xué)齡兒童和少數(shù)成年人患有此病,。多動(dòng)癥分為多種類型,，癥狀包括注意力不集中、行為沖動(dòng)和多動(dòng),。該病的發(fā)病原因還不清楚,，主要傾向于基因影響。藥物治療此病,、特別是嚴(yán)重病例往往無(wú)效。
研究人員對(duì)在費(fèi)城兒童醫(yī)院就診的1000名多動(dòng)癥兒童進(jìn)行了全基因組分析,，并與4100名非多動(dòng)癥兒童作了比較,。他們?cè)谶@些被調(diào)查者中搜尋存在DNA序列刪除或復(fù)制的拷貝數(shù)變異（CNVs），并把初步結(jié)果與多個(gè)獨(dú)立群體進(jìn)行了評(píng)估,。這些獨(dú)立人群包括近2500名多動(dòng)癥患者和9200名對(duì)照者,。所有這些研究對(duì)象均是歐洲血統(tǒng)。
在這些群體中,，研究人員發(fā)現(xiàn)4種基因在多動(dòng)癥兒童中存在明顯數(shù)量的CNVs,。這4種基因?qū)儆诠劝彼崾荏w（GMR）基因家族成員，其中變化最明顯的是GMR5基因,。谷氨酸是屬于一種神經(jīng)遞質(zhì),，而神經(jīng)遞質(zhì)是負(fù)責(zé)在神經(jīng)元中傳遞信號(hào)的一種蛋白。“GMR基因家族成員以及與之相互作用的基因?qū)?duì)神經(jīng)元信息的傳遞和神經(jīng)元之間的相互聯(lián)系產(chǎn)生影響,?；加卸鄤?dòng)癥的兒童更多會(huì)存在這些基因變異這一事實(shí)，進(jìn)一步證明了GMR通路對(duì)多動(dòng)癥起了重要作用,。”研究人員說(shuō),。“我們的研究結(jié)果可以解釋部分多動(dòng)癥兒童患病的原因。”
兒童精神病專家約瑟芬埃利亞說(shuō),，“多動(dòng)癥屬于高異質(zhì)疾病,，區(qū)分出遺傳變異的類型是非常重要的。”她說(shuō),，與多動(dòng)癥有關(guān)的基因有數(shù)千種,，在像多動(dòng)癥這樣常見(jiàn)神經(jīng)精神疾病中找到與10%病例有關(guān)的一個(gè)基因家族是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。根據(jù)美國(guó)疾病控制中心的數(shù)據(jù),，被診斷出多動(dòng)癥的美國(guó)3-17歲兒童有520萬(wàn),。
埃利亞說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)的與谷氨酸信號(hào)有關(guān)的基因變異同動(dòng)物研究是一致的,。藥物學(xué)和影像學(xué)研究證明,，這些通路是部分多動(dòng)癥發(fā)病的關(guān)鍵,。她說(shuō)，“這項(xiàng)研究將帶來(lái)對(duì)這部分多動(dòng)癥患者有針對(duì)性的治療,，也是向兒童個(gè)性化治療邁出的一步,。”
哈康納爾松希望這項(xiàng)研究能沿著GMR信號(hào)通路這條線進(jìn)一步找到多動(dòng)癥相關(guān)基因。當(dāng)前研究證明,，選擇性GMR激動(dòng)劑可以作為攜帶特殊CNVs多動(dòng)癥患者的潛在治療進(jìn)行臨床試驗(yàn),，但首先要進(jìn)行候選藥物的臨床前的研究。
doi:10.1038/ng.1013
PMC:
PMID:
Genome-wide copy number variation study associates metabotropic glutamate receptor gene networks with attention deficit hyperactivity disorder.
Elia J, Glessner JT, Wang K, Takahashi N, Shtir CJ, Hadley D, Sleiman PM, Zhang H, Kim CE, Robison R, Lyon GJ, Flory JH, Bradfield JP, Imielinski M, Hou C, Frackelton EC, Chiavacci RM, Sakurai T, Rabin C,ns et al.
Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common, heritable neuropsychiatric disorder of unknown etiology. We performed a whole-genome copy number variation (CNV) study on 1,013 cases with ADHD and 4,105 healthy children of European ancestry using 550,000 SNPs. We evaluated statistically significant findings in multiple independent cohorts, with a total of 2,493 cases with ADHD and 9,222 controls of European ancestry, using matched platforms. CNVs affecting metabotropic glutamate receptor genes were enriched across all cohorts (P = 2.1 × 10(-9)). We saw GRM5 (encoding glutamate receptor, metabotropic 5) deletions in ten cases and one control (P = 1.36 × 10(-6)). We saw GRM7 deletions in six cases, and we saw GRM8 deletions in eight cases and no controls. GRM1 was duplicated in eight cases. We experimentally validated the observed variants using quantitative RT-PCR. A gene network analysis showed that genes interacting with the genes in the GRM family are enriched for CNVs in ∼10% of the cases (P = 4.38 × 10(-10)) after correction for occurrence in the controls. We identified rare recurrent CNVs affecting glutamatergic neurotransmission genes that were overrepresented in multiple ADHD cohorts.
