在一項運用新方法探尋難以找到的染色體異常的新研究中,，研究人員已確定了33個基因與孤獨癥等相關(guān)疾病有關(guān)，其中22個基因是首次被鑒定,。這些基因似乎也以不同的方式影響精神分裂癥等精神疾病的個體,。該研究由多機(jī)構(gòu)的研究小組共同合完成，研究結(jié)果將發(fā)表在4月27日的Cell雜志上,。
通過研究一組神經(jīng)發(fā)育異常的兒童包括自閉癥,，我們確定了這些兒童體內(nèi)DNA鏈被打亂的準(zhǔn)確位點，段內(nèi)或染色體之間的交換點,。麻省總醫(yī)院人類遺傳研究中心（麻省總醫(yī)院CHGR）James Gusella博士說：我們能夠發(fā)現(xiàn)一系列的基因,，這些基因與這些疾病有很大聯(lián)系。我們還發(fā)現(xiàn),，這些基因在不同的臨床情況中都發(fā)揮作用,，從嚴(yán)重智障到精神分裂癥。得出的結(jié)論是這些基因是非常敏感的,，即使是細(xì)微的擾動,。
醫(yī)師評估神經(jīng)發(fā)育異常的兒童往往訂購測試，以檢查他們的染色體,，雖然這些測試可以檢測染色體結(jié)構(gòu)的顯著的異常,，但他們通常不能確定一個特定的基因是否遭到破壞。結(jié)構(gòu)變異被稱為平衡染色體異常（BCAS）,，DNA片段轉(zhuǎn)移到同一條染色體或與其他染色體片段上不同的位點,。幾年前，布里格姆和婦女醫(yī)院Gusella和Cynthia Morton Gusella博士啟動基因組解剖計劃,，以確定研究BCAS發(fā)育的重要基因,，但對于確定具體的染色體斷點一直進(jìn)行的緩慢和艱苦。
正如他們的研究,，研究人員驚訝于所發(fā)現(xiàn)的與精神疾病相關(guān)的BCA-擾亂基因,。為了測試他們的觀察結(jié)果,，他們檢查了精神分裂癥患者迄今規(guī)模最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)，Mark Daly博士表示：目前研究中發(fā)現(xiàn)的相當(dāng)數(shù)量的BCA擾亂基因與精神分裂癥有微妙的關(guān)系,，BCA擾亂基因的變異是常見的,。
Talkowski說：長期以來一直推測認(rèn)為精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，但我們正開始發(fā)掘可能會支持這一理論的遺傳基礎(chǔ),。我們還發(fā)現(xiàn)不同的基因變異可以導(dǎo)致非常類似的效果,，而在同一位點的兩個類似的變化可能有明顯不同的神經(jīng)表現(xiàn)：刪除、復(fù)制或失活,。我們懷疑自閉癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的遺傳原因異常復(fù)雜,，可能涉及到許多基因，而我們的研究數(shù)據(jù)支持這一點,。
哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)遺傳學(xué)教授Gusella補充道：我們的研究結(jié)果表明許多基因和信號途徑對正常的大腦發(fā)育很重要,，一些擾動導(dǎo)致的發(fā)育或精神病癥的種類繁多，值得我們廣泛的進(jìn)一步研究,。我們希望探討這些基因如何中斷改變其他基因和信號途徑,。這是了解基本的病理生理、神經(jīng)及精神科疾病下基因作用以及開發(fā)新的臨床治療漫長道路上的第一步,。
包括Broad研究所,、馬薩諸塞州總醫(yī)院布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院等15個機(jī)構(gòu)、三個國家的研究人員一起合作完成了該研究,。該研究由國家衛(wèi)生研究院資助,，西蒙斯基金會自閉癥研究倡議。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.03.028
PMC:
PMID:
Sequencing Chromosomal Abnormalities Reveals Neurodevelopmental Loci that Confer Risk across Diagnostic Boundaries.
Michael E. Talkowski, Jill A. Rosenfeld, Ian Blumenthal, Vamsee Pillalamarri, Colby Chiang, Adrian Heilbut, Carl Ernst, Carrie Hanscom, Elizabeth Rossin, Amelia M. Lindgren, Shahrin Pereira, Douglas Ruderfer, Andrew Kirby, Stephan Ripke, David J. Harris, Ji-Hyun Lee, Kyungsoo Ha, Hyung-Goo Kim, Benjamin D. Solomon, Andrea L. Gropman, Diane Lucente, Katherine Sims, Toshiro K. Ohsumi, Mark L. Borowsky, Stephanie Loranger, Bradley Quade, Kasper Lage, Judith Miles, Bai-Lin Wu, Yiping Shen, Benjamin Neale, Lisa G. Shaffer, Mark J. Daly, Cynthia C. Morton, James F. Gusella.
Balanced chromosomal abnormalities (BCAs) represent a relatively untapped reservoir of single-gene disruptions in neurodevelopmental disorders (NDDs). We sequenced BCAs in patients with autism or related NDDs, revealing disruption of 33 loci in four general categories: (1) genes previously associated with abnormal neurodevelopment (e.g., AUTS2, FOXP1, and CDKL5), (2) single-gene contributors to microdeletion syndromes (MBD5, SATB2, EHMT1, and SNURF-SNRPN), (3) novel risk loci (e.g., CHD8, KIRREL3, and ZNF507), and (4) genes associated with later-onset psychiatric disorders (e.g., TCF4, ZNF804A, PDE10A, GRIN2B, and ANK3). We also discovered among neurodevelopmental cases a profoundly increased burden of copy-number variants from these 33 loci and a significant enrichment of polygenic risk alleles from genome-wide association studies of autism and schizophrenia. Our findings suggest a polygenic risk model of autism and reveal that some neurodevelopmental genes are sensitive to perturbation by multiple mutational mechanisms, leading to variable phenotypic outcomes that manifest at different life stages.
