2012年10月9日 訊 /生物谷BIOON/ --在過去二十年,，科學家們已經理解到DNA內擁有的遺傳密碼只代表生命藍圖的一部分,。生命藍圖的其他部分來源自覆蓋DNA結構的特異性化學標記模式(patterns of chemical tags)。這些化學標記模式確定著DNA是如何被緊密包被的和某些基因是如何被選擇性地開啟或關閉的,。
隨著研究人員發(fā)現越來越多的這些表觀遺傳標記,，他們已開始想知道所有的這些標記是如何關聯在一起的。如今,，來自美國北卡羅來納大學醫(yī)學院的研究人員建立起人類兩個最為基本性的表觀遺傳標記---組蛋白修飾和DNA甲基化---之間存在的首個關聯,。相關研究于2012年9月30日在線發(fā)表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上。
當蛋白UHRF1缺失時，小鼠胚胎干細胞丟失DNA甲基化,，圖片來自美國北卡羅來納大學醫(yī)學院Strahl實驗室,。
這項研究提示著一種被稱作UHRF1的蛋白在維持這些表觀遺傳標記中發(fā)揮著作用。因為之前人們已發(fā)現這種蛋白在癌癥中是存在缺陷的,，所以在當前這項研究中,，這一發(fā)現可能有助于科學家們不僅理解微觀的化學變化如何能夠最終影響表觀遺傳圖譜(epigenetic landscape)，而且也給理解疾病和癌癥的病因提供線索,。
論文通信作者,、北卡羅來納大學醫(yī)學院生物化學與生物物理學副教授Brian Strahl博士說，“人們總是猜測被DNA甲基化標記的區(qū)域可能與其他的表觀遺傳標記如組蛋白修飾相關聯,，而且在諸如真菌和植物的模式生物中也已證實,，這確實如此。但是沒有人能夠在人細胞中證實這一點,。并且,，在它們是否確實存在關聯方面,，人們一直存在爭論,。我們證實存在這種關聯。”
Strahl與他的博士后研究員Scott Rothbart一起利用他的實驗室開發(fā)的一種高度復雜的被稱作下一代肽鏈芯片(next generation peptide array)的技術來獲得這一發(fā)現的,。首先,，Strahl實驗室構建出特異性類型的組蛋白修飾，并將這些組蛋白修飾點綴到被稱作芯片的微小玻璃載片上,。然后,，他們利用這些芯片來觀察組蛋白修飾如何影響不同蛋白的停靠,。結果發(fā)現了蛋白UHRF1,，這是因為一些情況下，它結合到一種特異性的組蛋白修飾,，即組蛋白H3上第九位賴氨酸殘基的甲基化,，但在其他情況下，則不能結合,。
Strahl和他的同事們在剩下的實驗中著重理解UHRF1結合到這種組蛋白修飾上所發(fā)揮的作用,。他們發(fā)現盡管其他停靠在這種表觀遺傳標記上的蛋白在細胞有絲分裂期間脫落下來,，但是UHRF1仍然結合在一起,。更為重要的是，在整個細胞周期中,，這種蛋白與組蛋白結合在一起似乎在維持另一種被稱作DNA甲基化的表觀遺傳標記中發(fā)揮出至關重要的作用,。這一研究結果是令人吃驚的，這是因為研究人員之前認為維持DNA甲基化只在細胞周期中的DNA復制階段發(fā)生。
Strahl說,，“當然,，UHRF1在除DNA復制階段之外的(其他細胞周期階段)發(fā)揮的這種作用確實是令人意料之外的，但是我認為這只是從另一個方面確信我們沒有丟失關于我們的表觀遺傳圖譜方面的信息,。”(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/nsmb.2391
PMC:
PMID:
Association of UHRF1 with methylated H3K9 directs the maintenance of DNA methylation
Scott B Rothbart, Krzysztof Krajewski, Nataliya Nady, Wolfram Tempel, Sheng Xue, Aimee I Badeaux, Dalia Barsyte-Lovejoy, Jorge Y Martinez, Mark T Bedford, Stephen M Fuchs, Cheryl H Arrowsmith & Brian D Strahl
A fundamental challenge in mammalian biology has been the elucidation of mechanisms linking DNA methylation and histone post-translational modifications. Human UHRF1 (ubiquitin-like PHD and RING finger domain–containing 1) has multiple domains that bind chromatin, and it is implicated genetically in the maintenance of DNA methylation. However, molecular mechanisms underlying DNA methylation regulation by UHRF1 are poorly defined. Here we show that UHRF1 association with methylated histone H3 Lys9 (H3K9) is required for DNA methylation maintenance. We further show that UHRF1 association with H3K9 methylation is insensitive to adjacent H3 S10 phosphorylation—a known mitotic 'phospho-methyl switch'. Notably, we demonstrate that UHRF1 mitotic chromatin association is necessary for DNA methylation maintenance through regulation of the stability of DNA methyltransferase-1. Collectively, our results define a previously unknown link between H3K9 methylation and the faithful epigenetic inheritance of DNA methylation, establishing a notable mitotic role for UHRF1 in this process.
