新聞背景：盡管各種老年病的表現(xiàn)各異,，但線(xiàn)粒體功能異常是其中不可忽視的重要因素之一,。2013年7月11日,，Cell Metabolism雜志在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉光慧團(tuán)隊(duì)題為Mitochondrial Regulationin Pluripotent Stem Cells的特邀綜述,。文章基于國(guó)際上已發(fā)表的數(shù)據(jù)及該課題組的最新研究進(jìn)展,，系統(tǒng)探討了線(xiàn)粒體在多能干細(xì)胞干性維持,、分化及體細(xì)胞重編程中的重要作用,，深入分析了人類(lèi)線(xiàn)粒體相關(guān)疾病的干細(xì)胞模型及其在藥物篩選中的前景，同時(shí)展望了未來(lái)利用人類(lèi)基因組靶向修飾技術(shù)治療線(xiàn)粒體相關(guān)疾病的可行性,。
中國(guó)社會(huì)科學(xué)院發(fā)布《中國(guó)老齡事業(yè)發(fā)展報(bào)告（2013）》藍(lán)皮書(shū)指出,，中國(guó)將迎來(lái)第一個(gè)老年人口增長(zhǎng)高峰，2013年老年人口數(shù)量突破2億大關(guān),。在2025年之前,，老年人口將每年增長(zhǎng)100萬(wàn)人。針對(duì)如此嚴(yán)峻的老齡化社會(huì)現(xiàn)狀，“十二五”期間政府將“健康長(zhǎng)壽”作為重要的內(nèi)容載入政府規(guī)劃,，對(duì)醫(yī)學(xué)研究和治療各種與衰老相關(guān)疾病提出了重要的戰(zhàn)略任務(wù),。
衰老的生物鐘——線(xiàn)粒體
衰老相關(guān)疾病，包括神經(jīng)退行性疾病,、心血管疾病,、糖尿病、惡性腫瘤等,，已成為人類(lèi)死亡的主要原因,。盡管病理表現(xiàn)各異，但細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體功能異常是其中不容忽視的一個(gè)重要因素,。
線(xiàn)粒體是真核細(xì)胞內(nèi)高度特化的細(xì)胞器,，是能量代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的重要中樞。作為細(xì)胞內(nèi)的發(fā)電廠(chǎng),，線(xiàn)粒體是細(xì)胞有氧代謝產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所,。同時(shí)，線(xiàn)粒體在細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài),、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮著重要作用,。此外，線(xiàn)粒體也參與氨基酸,、核酸,、脂類(lèi)等重要生物分子的合成。
正是因?yàn)榫€(xiàn)粒體在細(xì)胞能量供應(yīng)及維持細(xì)胞正常代謝等方面發(fā)揮舉足輕重的作用,，調(diào)控和改善線(xiàn)粒體功能以及修復(fù)損傷的線(xiàn)粒體對(duì)于衰老疾病的預(yù)防和治療起著重要的作用,。
線(xiàn)粒體被稱(chēng)為衰老的生物鐘，在衰老過(guò)程中其核心作用已被生物醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同,?；谌祟?lèi)和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在衰老過(guò)程中,，腦,、心臟、肌肉等關(guān)鍵組織的線(xiàn)粒體的呼吸產(chǎn)能功能逐漸下降,，并表現(xiàn)出線(xiàn)粒體DNA突變的累積,。
與細(xì)胞核基因組的DNA相比，線(xiàn)粒體DNA處于裸露狀態(tài),、無(wú)組蛋白保護(hù),，且缺乏有效的修復(fù)系統(tǒng)，因此其基因突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA,。這些線(xiàn)粒體DNA的突變隨著年齡增長(zhǎng)在細(xì)胞內(nèi)不斷積累,，當(dāng)累積到一定程度時(shí)便可導(dǎo)致機(jī)體的病理性損傷。除了衰老相關(guān)的生理性線(xiàn)粒體功能紊亂外,，來(lái)自母系的線(xiàn)粒體基因突變也已被報(bào)道同多種先天遺傳性人類(lèi)疾病密切相關(guān),。
人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
提供治療新思路
揭示線(xiàn)粒體相關(guān)疾病的致病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)治療線(xiàn)粒體相關(guān)疾病的方法,，是目前國(guó)際生物醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)有的線(xiàn)粒體疾病治療方法側(cè)重于彌補(bǔ)線(xiàn)粒體功能缺陷，如補(bǔ)充呼吸鏈中的輔助因子,、中和線(xiàn)粒體產(chǎn)生的過(guò)多的氧自由基等,。
例如，輔酶Q已經(jīng)用于某些衰老或遺傳相關(guān)的線(xiàn)粒體疾病的預(yù)防和治療,。然而,，這些治療手段僅僅緩解了線(xiàn)粒體缺陷的“標(biāo)”，但線(xiàn)粒體損傷的“本”,，即線(xiàn)粒體DNA具有的遺傳突變,，卻由于無(wú)法有效地進(jìn)行修復(fù)而導(dǎo)致疾病的長(zhǎng)期存在。
如何實(shí)現(xiàn)清除或修復(fù)線(xiàn)粒體DNA突變,，永久性地恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的活力是治療線(xiàn)粒體相關(guān)疾病中的關(guān)鍵性,、瓶頸性問(wèn)題。人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）作為疾病研究的最新手段,，可用于體外重現(xiàn)人類(lèi)發(fā)育和衰老的過(guò)程,、研究各種遺傳性疾病，并提供了體外藥物篩選的重要平臺(tái),。
作為一種獨(dú)立攜帶遺傳信息的細(xì)胞器,，線(xiàn)粒體的功能障礙來(lái)自于細(xì)胞核編碼基因或者線(xiàn)粒體自身DNA的突變。Cell Metabolism雜志在線(xiàn)發(fā)表的中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員劉光慧研究組題為Mitochondrial Regulationin Pluripotent Stem Cells的特邀綜述文章,，重點(diǎn)論述了iPSC技術(shù)對(duì)于線(xiàn)粒體相關(guān)疾病的機(jī)制研究,、致病基因的靶向矯正，以及細(xì)胞治療等方面的重要意義,。
劉光慧認(rèn)為,，對(duì)于核基因組突變引起的線(xiàn)粒體疾病，體細(xì)胞重編程結(jié)合定向誘導(dǎo)分化技術(shù)可以有效模擬疾病的發(fā)生和病理,。在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞階段,，可利用HDAdV等基因組靶向修飾工具，原位修復(fù)突變的致病基因,，應(yīng)用于后續(xù)的移植性治療,。
對(duì)于線(xiàn)粒體DNA的突變，由于體細(xì)胞線(xiàn)粒體的遺傳異質(zhì)性,，因此在體細(xì)胞中直接進(jìn)行線(xiàn)粒體基因組編輯的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于核基因組,。然而,，當(dāng)對(duì)攜帶線(xiàn)粒體基因組突變的患者體細(xì)胞進(jìn)行重編程后，線(xiàn)粒體的異質(zhì)性得到重新“洗牌”：一部分iPSC中突變的線(xiàn)粒體得到大量富集,，而另一部分iPSC里卻幾乎不含有突變的線(xiàn)粒體,。雖然關(guān)于這些現(xiàn)象的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入探索，但可以肯定的是,，該技術(shù)體系的提出,，對(duì)于以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的線(xiàn)粒體相關(guān)疾病模型和個(gè)性化治療具有指導(dǎo)意義。
劉光慧指出,，以此為策略,，既可產(chǎn)生富含線(xiàn)粒體基因突變的“疾病”iPSC用于病理機(jī)制研究，又可以產(chǎn)生低突變或無(wú)突變的患者自體iPSC用于后續(xù)的細(xì)胞治療,，無(wú)疑為臨床上異常棘手的線(xiàn)粒體疾病的治療提供了全新的解決方案,，具有非常廣闊的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
除此之外,，劉光慧科研團(tuán)隊(duì)還在國(guó)際上率先提出利用多能干細(xì)胞研究和治療人類(lèi)衰老相關(guān)疾病的新思路,。首次實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞基因治療的重要技術(shù)突破，即在患者iPSC細(xì)胞里利用HDAdV進(jìn)行安全有效的靶向基因“修復(fù)”,。迄今為止已成功糾正兒童早衰癥,、鐮刀形細(xì)胞貧血癥、范可尼貧血癥及帕金森病患者基因組中的致病遺傳突變,。這些原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)為人類(lèi)衰老的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ),。
他們還首次利用iPSC疾病模型揭示了LRRK2小分子抑制劑對(duì)帕金森病特定表型的“治療”作用，并提示了通過(guò)靶向修復(fù)帕金森氏癥患者神經(jīng)前體細(xì)胞致病突變從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞移植治療的可能性,。（生物谷 Bioon.com）
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Cell Metabolism Doi:10.1016/j.cmet.2013.06.005
Mitochondrial Regulation in Pluripotent Stem Cells
Xiuling Xu1, 6, Shunlei Duan1, 6, Fei Yi2, 6, Alejandro Ocampo2, Guang-Hui Liu1, 3, 4, , , Juan Carlos Izpisua Belmonte
Due to their fundamental role in energy production, mitochondria have been traditionally known as the powerhouse of the cell. Recent discoveries have suggested crucial roles of mitochondria in the maintenance of pluripotency, differentiation, and reprogramming of induced pluripotent stem cells (iPSCs). While glycolytic energy production is observed at pluripotent states, an increase in mitochondrial oxidative phosphorylation is necessary for cell differentiation. Consequently, a transition from somatic mitochondrial oxidative metabolism to glycolysis seems to be required for successful reprogramming. Future research aiming to dissect the roles of mitochondria in the establishment and homeostasis of pluripotency, as well as combining cell reprogramming with gene editing technologies, may unearth novel insights into our understanding of mitochondrial diseases and aging.
