生物給報道：辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）領導的一個國際研究小組將在1月22日的PNAS上發(fā)表論文,，稱p53基因調控網(wǎng)絡中的關鍵基因,，也就是人類基因組的“衛(wèi)士”，已在人類的進化過程中得到強化,，從而避免因DNA損傷而引發(fā)癌癥和各種類型的遺傳疾病,。這是通過在人類基因組中增加額外的保護機制，加強調控網(wǎng)絡來防止DNA損傷,。因為遺傳工程構建的小鼠模式生物是研究人類疾病越來越強大的工具,，而嚙齒動物并不具備有與人類相同的、由進化發(fā)展出的p53調控網(wǎng)絡,，所以該研究也強調,，在解釋用嚙齒動物模型研究得到的結果時，需要更周全的考慮,。
辛辛那提兒童醫(yī)院的生物信息學研究員Anil Jegga說,，我們的結果之所以非常重要，是因為嚙齒類動物常常被用作模式生物來研究人類疾病的遺傳根源,，例如研究DNA損傷劑對癌癥的影響,。盡管我們的研究顯示有必要對人類和嚙齒動物間p53調控途徑的不同要加以留意，但我們仍然認為嚙齒動物模型是非常重要的,，它能幫助我們了解疾病發(fā)生的過程,。
在這項研究中，Jegga和他的同事們用比較功能基因組學的方法系統(tǒng)地檢查特定基因啟動子的短DNA序列,，這些啟動子元件像天線一樣起作用,，能接受來自p53指令，對激活的p53作出反應,，進而增強目的基因的表達并在細胞核內發(fā)揮作用,。通過將這些應激元件與p53網(wǎng)絡中基因周圍將近50個不同結合位點比較，并特別地研究14種（從斑馬魚到人類）修復DNA損傷的基因,，研究人員發(fā)現(xiàn),，在進化過程中它們功能發(fā)生的重要變化。這14個種代表著約5億年的進化分離,，研究人員可以根據(jù)它來確定,，p53應激元件的功能在新物種出現(xiàn)時如何保留下來或發(fā)生改變的,。Jegga博士說，研究人員意外地發(fā)現(xiàn),，對DNA代謝和修復相關的一些基因，人類具有非常獨特的功能性反應,。研究人員說,，一些基因的功能也為黑猩猩和恒河猴所共有，但DNA的代謝與修復功能與嚙齒動物則完全不同,。
對于人類來說,，當檢測到DNA損傷時，p53基因調控網(wǎng)絡就獲得額外的功能,，允許它減緩細胞的生長,，起始DNA的修復，甚至在必要的時候啟動細胞凋亡,。細胞凋亡,，即p53基因網(wǎng)絡中程序化細胞死亡的能力，被認為在脊椎動物的進化過程中是保守的,，并且有可能是在脊椎動物和無脊椎動物分化時開始出現(xiàn)的,。DNA的代謝和修復能力受p53的調控，這種應激特征可能在進化歷史上出現(xiàn)得很晚,，所以只出現(xiàn)在靈長類動物中,。
辛辛那提兒童醫(yī)院計算機醫(yī)學的副主任、論文的合作者Bruce Aronow說,，事實上,，人類中 DNA的代謝和修復基因都經歷了這樣的演變，可能反映出需要對DNA復制過程中的損傷進行綜合分子調控,，以確保在復雜的分化,、生長和老化的過程中基因組的完整性。
Aronow表示,，我們已知道,，由于進化適應，不同物種會出現(xiàn)不同的策略來保護染色體結構和DNA序列不被損傷,。比方說,，與嚙齒動物相比，人類端粒更短,。端粒是染色體末端,，含有許多高度重復的DNA，能夠防止DNA損傷,。更短的端粒使得人們對染色體的損傷更敏感,，但也增加了發(fā)展成為惡性腫瘤的風險,。基因復制時,，并不復制最末端的基因,，因此端粒就像鞋帶末端的鐵帽子一樣保護著DNA的結構，防止其解開和丟失遺傳信息,。
在陽光下可以發(fā)現(xiàn)p53的功能差異,。曝露于陽光中的紫外線會激活人類修復基因（Ddb2）對DNA損傷的反應，然而在嚙齒動物中同樣的基因不起作用,。已有研究報告說,，嚙齒動物并不經常要避免陽光損傷遺傳物質，因為它們喜歡在夜間活動,，而且還有皮毛保護,。
Aronow說，盡管這些進化的意義還不是非常清楚,，但我們的工作已經說明,，p53基因網(wǎng)絡調控的基因，一直都有細化和演化,。我們繼續(xù)進行激動人心的研究工作,，進一步在遺傳工程構建的小鼠中測試p53和端粒酶的改變帶來的綜合影響——端粒酶控制著端粒區(qū)DNA重復序列的長度和穩(wěn)定性。模式小鼠將成為研究人類癌癥更強大的工具,，而p53基因調控網(wǎng)絡的更多信息有助于我們進行預臨床研究,，進而幫助預防癌癥。
在進行分析p53靶基因時,，該國際研究小組在14個脊椎動物和無脊椎動物物種,，利用對比DNA序列分析、高級工程酵母的功能測試和小鼠細胞培養(yǎng)實驗,，研究了47個p53的應激元件,。來自美國國立癌癥研究所（National Institute for Cancer）、意大利熱那亞和國家環(huán)境衛(wèi)生科學研究所（National Institute of Environmental Health Sciences ）的研究人員合作完成了這項研究,。
生物谷推薦原始出處：
Published online before print January 10, 2008
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0704694105
EVOLUTION
Functional evolution of the p53 regulatory network through its target response elements
Anil G. Jegga*,, Alberto Inga, Daniel Menendez, Bruce J. Aronow*,, and Michael A. Resnick,¶
*Division of Biomedical Informatics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH 45229-3039; Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267; Molecular Mutagenesis Unit, National Institute for Cancer Research, 16132 Genoa, Italy; and Laboratory Molecular Genetics, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC 27709
Edited by Eviatar Nevo, University of Haifa, Haifa, Israel, and approved December 5, 2007 (received for review May 18, 2007)
Abstract
Transcriptional network evolution is central to the development of complex biological systems. Networks can evolve through variation of master regulators and/or by changes in regulation of genes within networks. To gain insight into meaningful evolutionary differences in large networks, it is essential to address the functional consequences of sequence differences in response elements (REs) targeted by transcription factors. Using a combination of custom bioinformatics and multispecies alignment of promoter regions, we investigated the functional evolution of REs in terms of responsiveness to the sequence-specific transcription factor p53, a tumor suppressor and master regulator of stress responses. We identified REs orthologous to known p53 targets in human and rodent cells or alternatively REs related to the established p53 consensus. The orthologous REs were assigned p53 transactivation capabilities based on rules determined from model systems, and a functional heat map was developed to visually summarize conservation of sequence and relative level of responsiveness to p53 for 47 REs in 14 species. Individual REs exhibited marked differences in transactivation potentials and widespread evolutionary turnover. Functional differences were often not predicted from consensus sequence evaluations. Of the established human p53 REs analyzed, 91% had sequence conservation in at least one nonprimate species compared with 67.5% for functional conservation. Surprisingly, there was almost no conservation of functional REs for genes involved in DNA metabolism or repair between humans and rodents, suggesting important differences in p53 stress responses and cancer development.
