生物谷報(bào)道：美國(guó)賓州大學(xué)和Temple大學(xué)最近發(fā)表在《細(xì)胞壞死和分化》雜志上，名為“Rb蛋白家族與PAI-2在胞質(zhì)及核中的相互作用――人眼角膜與結(jié)膜上皮細(xì)胞中的交聯(lián)信號(hào)通路”的研究發(fā)現(xiàn)： II型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-2)―在各種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá),，包括皮膚―存在于眼部組織,，并與臨床眼部感染或干眼病的發(fā)生有關(guān)。該研究獲美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和Sbarro衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)資助,，與意大利Siena大學(xué)一同合作完成,。日前，視覺(jué)與眼科學(xué)研究協(xié)會(huì)(ARVO)年會(huì)報(bào)道了這一研究成果,，結(jié)果吸引了上萬(wàn)名與會(huì)人員的關(guān)注,。
??不論外膜型還是分泌型，PAI-2都是一個(gè)多功能蛋白,。在細(xì)胞分化與凋亡,、增值調(diào)控、細(xì)菌蛋白酶抑制以及避免間質(zhì)降解等方面發(fā)揮著重要作用,。PAI-2高水平表達(dá)與乳腺癌,、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌,、病灶轉(zhuǎn)移抑制以及眼部黏膜炎癥的發(fā)生均有關(guān)系,。
??研究首次揭示了眼角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞核中PAI-2同抑癌基因Rb2/p130之間的相互作用。據(jù)稱(chēng),，Rb2/p130與染色質(zhì)模型酶相互作用可能會(huì)影響PAI-2的表達(dá),。角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞PAI-2表達(dá)水平不同，有助于理解用于人眼角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞PAI-2不同表達(dá)水平研究的分子機(jī)制。
??原文出處：
Cytoplasmic and nuclear interaction between Rb family proteins and PAI-2: a physiological crosstalk in human corneal and conjunctival epithelial cells
M Macaluso, M Montanari, C M Marshall, A J Gambone, G M Tosi, A Giordano and M Massaro-Giordano
Cell Death Differ advance online publication, January 6, 2006; doi:10.1038/sj.cdd.4401835
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尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator, u-PA)在一系列病理生理過(guò)程中具有重要作用,，它可以啟動(dòng)引發(fā)細(xì)胞的組織屏障滲透和遷移等一系列酶聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞的侵潤(rùn)和擴(kuò)散過(guò)程中發(fā)揮重要功能,。2-型纖溶酶原激活抑制劑(plasminogen activator inhibitor type 2, PAI-2)是其專(zhuān)一性高效抑制劑[1],，最早從胎盤(pán)細(xì)胞中分離[2],。生理狀態(tài)下PAI-2濃度很底,，低于5μg/L[3]/,但在懷孕過(guò)程中其水平會(huì)大幅提高(可達(dá)100μg/L)[4,5],。繼胎盤(pán)細(xì)胞之后,，在許多類(lèi)型細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了PAI-2的存在[6],，而且大腸桿菌[5],，酵母[4]等表達(dá)系統(tǒng)中亦得以重組表達(dá),。PAI-2存在兩種形式：非糖基化的45 kD胞內(nèi)型(占大部分)和糖基化的60 kD分泌型(占總PAI-2的10%以下)[7],。目前認(rèn)為胞內(nèi)型占主要部分是由N端信號(hào)序列的缺乏和分子內(nèi)分泌信號(hào)序列的低效而致,；同時(shí)還存在一些血清因子的調(diào)控作用[8]，因而不僅PAI-2的遺傳特性,，而且細(xì)胞類(lèi)型和培養(yǎng)條件等因素都會(huì)影響PAI-2的存在,。
1 穩(wěn)定性
游離PAI-2關(guān)衰期很短[9]。在PH<3的情況下PAI-2會(huì)完全喪失其抑制活性[10],。PAI-2對(duì)一些變性劑和許多氧化劑(如OCL-, H2O2等)很穩(wěn)定[11],這可能是因?yàn)樵赑AI-2活性中心附近缺少易氧化氨基酸(如MEt和Cys),，使其三級(jí)結(jié)構(gòu)不為氧化劑所修飾而致。在得組表達(dá)PAI-2的過(guò)程中PMSF的加入會(huì)提高PAI-2的穩(wěn)定性[4],；但即使有蛋白酶抑制劑和穩(wěn)定因子的存在,，PAI-2也會(huì)發(fā)生部分降解[5]。
PAI-2與u-PA可形成對(duì)SDS穩(wěn)定的復(fù)合物,，但該復(fù)合物可在中等堿性條件下或羥胺存在時(shí)發(fā)生解離[12],。另外，胎盤(pán)細(xì)胞提取物中胞內(nèi)型PAI-2可以與纖連蛋白結(jié)合,，形成仍具有PAI-2有效抑制活性和復(fù)合物[13],。
PAI-2全長(zhǎng)mRNA半衰期只有1 h[11],但如果將3´-UTR區(qū)的一個(gè)富AU序列剔除，PAI-2 mRNA穩(wěn)定性明顯提高,。
2 細(xì)胞內(nèi)分子與PAI-2的相互作用
因u-PA分子在纖溶系統(tǒng)及腫瘤研究中的重要作用,，PAI-2作為u-PA的專(zhuān)一性高效抑制劑的地位也倍受重視，在PAI-2與細(xì)胞分子的相互作用方面已有較多研究報(bào)道,。
2.1 u-PA 活性u(píng)-PA分子有兩條肽鏈：A鏈和B鏈,，由一個(gè)二硫鍵連接而成，A鏈可結(jié)合到u-PA的受體上,，B鏈?zhǔn)谴呋行?，可以與PAI-2結(jié)合形成對(duì)SDS穩(wěn)定的u-PA/PAI-2復(fù)合物[14]。與u-PA受體結(jié)合后該復(fù)合物可以降解成22 kD(A鏈)和70 kD(B鏈和PAI-2)兩部分。37°C時(shí),，70 kD部分釋放進(jìn)入介質(zhì)中,，而22 kD部分留在細(xì)胞表面；4°C時(shí),，兩部分均結(jié)合在細(xì)胞的表面,。與PAI-1不同 ,u-PA/PAI-2復(fù)合物并不內(nèi)化經(jīng)由α-巨球蛋白受體降解。
PAI-2以等摩爾比抑制u-PA分子[2,5,12],，但以2:1的摩爾比快速抑制游離態(tài)(fluid-phase)u-PA,卻只能在高摩爾比(20:1)時(shí)有效抑制細(xì)胞結(jié)合的u-PA分子,。兩種類(lèi)型的PAI-2分子都可以有效抑制雙鏈u-PA分子，對(duì)單鏈u-PA無(wú)抑制活性[13,15],。即使分生自發(fā)聚合(self-polymerization)后,，PAI-2分子仍保持對(duì)u-PA的抑制活性[16]；一旦PAI-2部分降解或完全降解,，雖然PAI-2也能與u-PA結(jié)合形成對(duì)SDS穩(wěn)定的復(fù)合物,，但其抑制活性已完全喪失[5]。此外,，PAI-2可以高效抑制與受體結(jié)合的u-PA分子,，但其反應(yīng)常數(shù)(3.3×105 M-1 S-1)卻比抑制游離態(tài)u-PA(5.3×105 M-1S-1)時(shí)低。
2.2 纖連蛋白 胎盤(pán)提取物中胞內(nèi)型PAI-2可以結(jié)合纖連蛋白并保持其抑制活性,有人認(rèn)為纖連蛋白會(huì)穩(wěn)定PAI-2的結(jié)構(gòu)而保持活性,。然而,，重組表達(dá)的兩種形式的PAI-2均不能與纖連蛋白結(jié)合，這可能是因?yàn)榕c纖連蛋白的結(jié)合需要其他條件或需要全細(xì)胞提取物中某種輔因子的存在[13],。
2.3 組織型纖溶酶原激活劑 (tissue-type plasminogen activator, t-PA) 兩種形式的PAI-2均可以與雙鏈t-PA分子作用并抑制其活性[6,12],，但對(duì)于單鏈分子來(lái)說(shuō)，抑制活性則很低(次級(jí)反應(yīng)常數(shù)低于u-PA兩個(gè)數(shù)量級(jí))[13],。t-PA與纖連蛋白結(jié)合后PAI-2就失去了抑制活性[17],，但若t-PA受多聚賴(lài)氨酸激活，PAI-2仍可成為t-PA的潛在抑制劑,；若將多聚賴(lài)氨酸加到結(jié)合了纖維蛋白的t-PA中,，PAI-2將再次抑制t-PA。
2.4 谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(transglutaminases)和纖維蛋白 PAI-2是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族中作為谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶底物的第二個(gè)成員[6],。合胞體滋養(yǎng)層,、單核/巨噬細(xì)胞和活化的內(nèi)皮細(xì)胞均可合成PAI-2和谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，而且當(dāng)細(xì)胞膜破裂時(shí)會(huì)與鈣離子一起釋放,。PAI-2在組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和凝血因子X(jué)IIIa催化下與纖維蛋白交聯(lián),，成為u-PA介導(dǎo)的纖溶作用的有效抑制劑[18]。因此在鈣離子和谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶存在的條件下,，推測(cè)PAI-2可能與細(xì)胞程序性死亡和衰老有關(guān)[6],。
2.5 其它分子 PAI-2可以抑制頂體蛋白[2],，也可與一種目前尚未知的蛋白酶作用而防止腫瘤壞死因子TNFα介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡[19]。但PAI-2對(duì)纖溶酶無(wú)作用,，亦不能抑制腺體和血漿激肽釋放酶或凝血酶[2],。
2.6 自我聚合 重組PAI-2可在變性劑存在時(shí)大量自我聚合[13]；高效表達(dá)的細(xì)胞中亦可自發(fā)聚合從而降低其分泌效率,；另外,，這種聚合也可在正常生理下發(fā)生[20]。研究認(rèn)為PAI-2的聚合可能遵循環(huán)-片層(loop-sheet)機(jī)制[13,20],，而對(duì)這一過(guò)程的了解將有助于PAI-2與靶酶的相互作用機(jī)制和PAI-2生理功能等的闡明,。
3 功能
PAI-2在許多生理病理過(guò)程中具有重要作用[2]，如：PAI-2在懷孕過(guò)程中可以調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵潤(rùn),，從而在子宮組織的發(fā)育與重塑過(guò)程中起重要作用,；它可以抑制u-PA的活性從而阻遏腫瘤細(xì)胞的侵染和擴(kuò)散，在許多類(lèi)型的腫瘤發(fā)生過(guò)程中作為標(biāo)志分子,；在皮膚和組織受傷后的治療和恢復(fù)過(guò)程中,，PAI-2可能參與了組織修復(fù)過(guò)程；在細(xì)胞程序死亡過(guò)程中,，降解的PAI-2可能是一種標(biāo)志；在炎癥發(fā)生,、消除以及多種疾病發(fā)生過(guò)程中都有PAI-2分子的參與等等,。
目前就PAI-2在癌癥中的作用有兩種截然不同的觀(guān)點(diǎn)[21]。一種認(rèn)為,，PAI-2抑制u-PA并干擾癌細(xì)胞的侵潤(rùn)和擴(kuò)散,，從而是人體對(duì)癌細(xì)胞侵潤(rùn)和擴(kuò)散的一種正常防御反應(yīng)，因此在癌癥發(fā)生過(guò)程中可能作為一種有效標(biāo)志分子,。另一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為PAI-2促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵潤(rùn)和擴(kuò)散：在手術(shù)治療早期分化拓胃癌時(shí),，PAI-2的表達(dá)可能是術(shù)后癌證復(fù)發(fā)的一種標(biāo)志。
PAI-2具有保護(hù)細(xì)胞的功能,。懷孕期間牙齦發(fā)炎時(shí),，PAI-2 是組織蛋白水解的抑制劑[10]。當(dāng)甲病毒感染時(shí),，PAI-2還可以誘發(fā)IFN-α/β的組成性低水平表達(dá),，并誘導(dǎo)ISGF因子3(IFN-stimulated gene factor 3)活性，使細(xì)胞能快速啟動(dòng)抗病毒基因,。因此PAI-2在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中作為胞內(nèi)調(diào)節(jié)分子的功能是顯而易見(jiàn)的[22],。
另外，在卵泡植入位點(diǎn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了PAI-2的存在,，這說(shuō)明PAI-2在生殖過(guò)程中也有重要的功能[23],。
目前,，已經(jīng)有人用重組PAI-2來(lái)治療潰瘍，I期臨床效果很好,，II期臨床也在進(jìn)行中,。這可能是一種比較有效的潰瘍治療方法(參見(jiàn)http://www.bioaust.com.au/1487RH.htm)。此外,，皮膚受傷后,，PAI-2是治療過(guò)程中纖溶酶原激活劑的重要調(diào)節(jié)因子[24]。
實(shí)驗(yàn)表明PAI-2在小鼠的毛發(fā)和皮膚發(fā)育過(guò)程中是必不可少的,，但PAI-2的純合缺陷型小鼠并沒(méi)有表現(xiàn)了出不正常的生長(zhǎng),、發(fā)育和生殖，而且對(duì)照鼠與之在受細(xì)菌感染時(shí)情況并沒(méi)有區(qū)別[25],，因此PAI-2在體內(nèi)的功能還有待于進(jìn)一步研究,。
4、基因調(diào)控
PAI-2基因位于人第18號(hào)染色體長(zhǎng)臂（18q21.3)上,，與抗細(xì)胞程序性死亡基因bcl-2基因相連[2,，7]。PAI-2基因可受多種因子調(diào)控,，如啟動(dòng)子區(qū)域的一些調(diào)控元件（兩個(gè)AP-1位點(diǎn),，cAMP反應(yīng)元件等），白介素家族（IL-1,，IL-2）和許多細(xì)胞因子等[2],。近年在啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)DNA元件（位點(diǎn)A和B）具阻遏作用，是某些核蛋白的結(jié)合點(diǎn),。TNF對(duì)結(jié)合到位點(diǎn)B上的蛋白有選擇性抑制,，說(shuō)明TNF介導(dǎo)的PAI-2基因調(diào)控有脫阻遏過(guò)程。此外還發(fā)現(xiàn)-2 193～－91bp之間的序列對(duì)基因調(diào)控也是至關(guān)重要的,。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了三個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)：兩個(gè)正調(diào)控區(qū)和一個(gè)負(fù)調(diào)控區(qū)（沉默子）,，這說(shuō)明PAI-2基因調(diào)控綜合了正負(fù)調(diào)控的結(jié)果[26]。另外在5’-端側(cè)翼區(qū)（5’-flanking region)有一些DNase I敏感位點(diǎn),，與單核細(xì)胞正常的和TNF-α誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)[27],。
許多拮抗劑如TNF、佛波酯（phorbol 12-myristic 13-acetate,PMA),、糖皮質(zhì)激素和岡田酸（okadaic acid)等[2]都可明顯影響PAI-2基因表達(dá),。實(shí)際上，PAI-2是成纖維細(xì)胞中最易受TNF-α誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白質(zhì)[7],；其他因子如凝血酶,、TCDD、脂多糖等均可調(diào)節(jié)PAI-2基因表達(dá)[16,，28],。
PAI-2基因還是一個(gè)病毒感應(yīng)基因,，在巨噬細(xì)胞中可受病毒RNA的誘導(dǎo)，還可受某些細(xì)菌或細(xì)菌外毒素的影響[10],。
生理?xiàng)l件的改變也會(huì)明顯影響PAI-2基因表達(dá),。單核細(xì)胞系PAI-2合成水平在促進(jìn)細(xì)胞分化的條件下會(huì)增強(qiáng)[26]；表皮角質(zhì)細(xì)胞與鈣離子的長(zhǎng)時(shí)間共培養(yǎng)會(huì)合成大量PAI-2[29],。懷孕期間PAI-2水平會(huì)明顯上升,，而且此期間PAI-2的水平與孕酮的水平密切相關(guān)[30]。
總之,，許多因素可以影響或調(diào)節(jié)PAI-2基因的表達(dá),。但是，這么多的因子如何聯(lián)系在一起,，在整個(gè)反應(yīng)體系中是否存在次級(jí)信號(hào)分子等都有待更進(jìn)一步的研究,。
5.存在的問(wèn)題
綜上所述，最近PAI-2的研究已取得了進(jìn)展,，但仍有一些問(wèn)題尚待解決,。
5.1.臨床應(yīng)用 如前所述PAI-2是u-PA的專(zhuān)一性抑制劑，可能具有抗癌作用,。但是它在抑制u-PA的同時(shí)也抑制t-PA分子,，這與傳統(tǒng)的觀(guān)點(diǎn)相矛盾[31]，因而PAI-2本身并不能作為抗侵染藥應(yīng)用,，進(jìn)一步的工作將集中在提高它的u-PA專(zhuān)一性,，減少或消除其副作用方面。
5.2.作用機(jī)制 PAI-2屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族,。兩種形式的PAI-2分子都可高效抑制u-PA分子并形成復(fù)合物,。圓二色分析表明PAI-2與卵清蛋白有著相似的圓二色性,；PAI-2與合成的u-PA活性中心環(huán)（reactive site loop,RSL)可形成復(fù)合體并且導(dǎo)致PAI-2抑制活性消失,，成為u-PA的底物[32]，這說(shuō)明RSL的插入對(duì)于PAI-2的抑制活性是至關(guān)重要的,。這與以前的有關(guān)絲氨酸蛋白酶抑制活性是至關(guān)重要的,。這與以前的有關(guān)絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性需要RSL的存在相一致，因而PAI-2與其靶酶的作用可能遵循絲氨蛋白酶抑制劑超家族的反應(yīng)機(jī)制（“底物”途徑和“自殺”途徑）[33],，從而與Kruithof等人的觀(guān)點(diǎn)[2]相一致,。此外，PAI-2突變體的2.0A晶體結(jié)構(gòu)也支持這一點(diǎn)[34],。但闡明其詳細(xì)機(jī)制還需大量工作,。
另外，PAI-2在監(jiān)床預(yù)期和病理過(guò)程中的作用[2]還不甚明了,，PAI-2大量胞內(nèi)化存在的功能還不清楚（盡管有人認(rèn)為這可能與細(xì)胞的程序性死亡有關(guān)）,，這些都需要進(jìn)一步研究,。
5.3.受體 如我們所知，細(xì)胞表面有大量u-PA受體存在,，那么細(xì)胞表面是否也存在PAI-2的受體來(lái)運(yùn)輸或集中其抑制功能呢,？
此外，PAI-2在體內(nèi)會(huì)自發(fā)聚合,，那么這種聚合的目的何在,？這對(duì)PAI-2的功能有什么影響？難道這僅僅是由其結(jié)構(gòu)決定的么,？
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