生物谷報(bào)道: 細(xì)胞老化是自然的生命現(xiàn)象,，不過老化速度過快，將會(huì)誘發(fā)癡呆等疾病,。而且老化的細(xì)胞使傷口愈合的速度變慢,，還形成皺紋。在今天《自然》雜志的姊妹報(bào)《自然化學(xué)生物學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版上, 韓國科學(xué)技術(shù)院(KAIST)生命科學(xué)系教授金泰國表示,，首次開發(fā)“回春物質(zhì)”,，將老化細(xì)胞轉(zhuǎn)為年輕。這次開發(fā)的物質(zhì)可望治療因細(xì)胞老化引起的老人癡呆癥等病癥,。他已確認(rèn)將“CGK733”化合物注入到被老化而停止成長的人體表皮細(xì)胞時(shí),，重新開始細(xì)胞分裂使其轉(zhuǎn)為年輕細(xì)胞。
在回答“年輕化的細(xì)胞會(huì)不會(huì)因停不住成長而突變?yōu)榘┘?xì)胞,？”的問題回答時(shí),，金泰國說，“在染色體等檢查中完全未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞特征,，如果停止輸入將會(huì)回到原來的老化細(xì)胞狀態(tài),，因此誘發(fā)癌癥的可能性很小”,。
金泰國教授又說：進(jìn)入老化細(xì)胞的CGK733與決定細(xì)胞成長及生死的ATM蛋白質(zhì)相結(jié)合，抑制老化程序,。他說,，刻正計(jì)劃研發(fā)能夠抑制像癡呆癥一樣細(xì)胞老化異常快的新藥,。他并進(jìn)一步說,，此藥可以用于促進(jìn)細(xì)胞生長加快傷口愈合速度的燒傷治療劑或平復(fù)皺紋的功能性化妝品,。
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關(guān)鍵詞細(xì)胞性老化腫瘤基因表達(dá)一般認(rèn)為,，老化是由于基因表達(dá)的程序性或漸進(jìn)性改變所致［1］,。這種改變使具有異常表型的終末性不分裂細(xì)胞積聚而損傷機(jī)體。老化的基因表達(dá)學(xué)說認(rèn)為,，細(xì)胞由于缺乏分裂的推動(dòng)力而最終失去分裂能力,，并發(fā)生表型上的改變。這種內(nèi)在性失去細(xì)胞增殖的能力稱為細(xì)胞性老化(cellular senescence)或稱復(fù)制性老化［2］,。本文重點(diǎn)討論分裂細(xì)胞的老化過程中,，由細(xì)胞分裂或更確切地說由DNA復(fù)制所引起的內(nèi)源性變化及其與腫瘤發(fā)生上的關(guān)系。
1細(xì)胞性老化的表型特征
Hayflick(1965)在培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞中觀察到細(xì)胞的老化現(xiàn)象,。之后,，在多種動(dòng)物各類細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了具有有限的復(fù)制性壽命［3］。老化細(xì)胞是仍具有活性和代謝活力的細(xì)胞,。它們對(duì)環(huán)境中的信號(hào)能起反應(yīng),，如仍保留對(duì)絲裂原誘導(dǎo)的能力。所以,，細(xì)胞性老化不是程序性細(xì)胞死亡或凋亡(apoptosis),。事實(shí)上，老化細(xì)胞比老化前細(xì)胞更能抵抗調(diào)亡,。老化細(xì)胞與老化前細(xì)胞有兩點(diǎn)區(qū)別：一是前者不能被生理性絲裂原誘導(dǎo)增殖,；二是老化細(xì)胞呈現(xiàn)分化功能上的某些改變［2］。老化細(xì)胞永久性終止生長而含有G1期DNA,。一旦生長終止,，生理絲裂原即不能誘導(dǎo)其細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期［3］。這種對(duì)絲裂原不起反應(yīng)并由于生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)的完全障礙,。在人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中,，生長因子信號(hào)機(jī)制完好［3、4］,。它的很多基因,，至少包括三種癌基因(c-jun,c-myc,c-Ha-ras)仍保持其能被絲裂原誘導(dǎo)的活性［5］,。一些能被絲裂原誘導(dǎo)的基因在老化細(xì)胞中被抑制，其中包括多種編碼DNA復(fù)制酶基因,。這些酶在正常的S期開始前誘導(dǎo)產(chǎn)生,。老化細(xì)胞中至少有三種關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子不表達(dá)，即c-fos原癌基因,、螺-環(huán)-螺轉(zhuǎn)錄因子抑制物Id1,、和Id2、以及E2F轉(zhuǎn)錄因子,。老化細(xì)胞中缺乏E2F活性,，引起P21或P16的過度表達(dá)，從而抑制了周期素依賴性激酶(cdks),，而cdks是使pkb磷酸化所必需
的酶,。在缺乏磷酸化的情況下，pkb抑制了3E2F的活性,，從而阻止了DNA合成所需的幾種基因的表達(dá)［6～9］,。因此，老化細(xì)胞終止生長的主要直接原因是上述幾種陽性控制物被抑制所致,。細(xì)胞老化也引起分化上的某些改變,。從永久終止生長和功能改變指標(biāo)來說，老化細(xì)胞和終末分化細(xì)胞相似,。但與終末分化不同的是細(xì)胞復(fù)制性老化是完成其有限分裂數(shù)目的結(jié)果,。大多數(shù)細(xì)胞的老化中多發(fā)生幾項(xiàng)一般性的表型改變，包括細(xì)胞增大,，溶酶體生長增加和蛋白質(zhì)合成與降解速度降低,。另外，控制細(xì)胞類型的特異性基因的表達(dá)也發(fā)生改變,。例如,，老化的人成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有白介素-Ia過度表達(dá)［10］。老化的人乳腺上皮細(xì)胞有維甲酸受體的同源受體的過度表達(dá)［11］,；此外,，老化的人乳腺上皮細(xì)胞和角化細(xì)胞均表達(dá)結(jié)構(gòu)性蛋白角質(zhì)素(cornfin)［12］。與老化相關(guān)的分化基因改變的分子基礎(chǔ)尚末明了,。與老化相關(guān)的分化基因改變能加重細(xì)胞功能改變,。如老化的腎上腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞在生理性誘導(dǎo)物反應(yīng)時(shí)失去表達(dá)17α-羥化酶的能力。故老化改變了該細(xì)胞產(chǎn)生類固醇的譜系,。同樣,，老化前的皮膚成纖維細(xì)胞低表達(dá)膠原酶、間質(zhì)溶解素和金屬蛋白酶,；金屬蛋白酶能降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,，而組織金屬蛋白酶抑制物(TIM)呈相對(duì)高水平,。到老化時(shí)，膠原酶和間質(zhì)溶解素的表達(dá)增高,，而TIM的表達(dá)降低［13］,。所以，復(fù)制性細(xì)胞老化限定了皮膚成纖維細(xì)胞表型的開關(guān),，使其由基質(zhì)生成表型轉(zhuǎn)為基質(zhì)降解表型,。
2細(xì)胞性老化與腫瘤抑制作用
抑制細(xì)胞增殖作用也具有腫瘤抑制潛能。一些實(shí)驗(yàn)已證明老化細(xì)胞能抑制腫瘤生成,。
2.1 具有有限的復(fù)制壽命的細(xì)胞在數(shù)量上較不死性細(xì)胞不易生成腫瘤,。細(xì)胞的不死性并不是腫瘤生成的必要條件，但在腫瘤發(fā)展過程中,，對(duì)具有高生殖潛能的細(xì)胞則起有力的篩選作用,。當(dāng)然,，不死性允許細(xì)胞大量分裂,，這是細(xì)胞獲得突變所必需的過程，而突變也是惡性腫瘤的標(biāo)志,。
2.2 某些癌基因至少在一部分不死性或延長復(fù)制壽命的細(xì)胞中活動(dòng)［3,、4］。這些基因包括突變或調(diào)控異常的細(xì)胞基因,，如P53或c-myc以及整和入人癌細(xì)胞的某些病毒癌基因(EB病毒,、HPV病毒等)。所以,，突變導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生或致癌病毒作用的機(jī)制是使細(xì)胞逃離復(fù)制性老化,。
2.3 確立并維持細(xì)胞老化表型的重要基因是人們熟知的兩種腫瘤抑制基因-P53基因或Rb基因。使P53或Rb失活能延長人細(xì)胞的壽命,。事實(shí)上,，使P53和/或Rb失活的病毒癌基因延長細(xì)胞復(fù)制的基本方法［3、14］,。當(dāng)細(xì)胞的端?？s短到關(guān)鍵長度時(shí)，P53和Rb對(duì)細(xì)胞永久性終止生長是必要的,。具有縮短端粒的細(xì)胞在P53和Rb基因失活的情況下仍可繼續(xù)分裂,，以致最終變成基因組不穩(wěn)定的細(xì)胞。這些細(xì)胞可以死亡,，亦可畸變成不死細(xì)胞,，而獲得端粒酶活性［15］。
最后,，除P53和Rb以外,，一些新的抑制蛋白對(duì)老化細(xì)胞的終止生長也起重要作用,。例如，bHLH轉(zhuǎn)錄因子和端粒酶抑制物［15,、16］,。總之,，上述研究結(jié)果均有力地表明,，細(xì)胞性老化是腫瘤抑制基因所調(diào)控，而且這些基因至少部分是誘導(dǎo)老化而抑制腫瘤生成,。終止老化細(xì)胞生長是機(jī)理,，而不是改變其分化，可能是細(xì)胞復(fù)制性老化及其相關(guān)的抑制腫瘤的重要特征,。3細(xì)胞性老性和細(xì)胞的癌變研究表明,，細(xì)胞性老化具有抑制腫瘤的性質(zhì)，另一方面老化細(xì)胞積聚導(dǎo)致老齡化,。進(jìn)化論認(rèn)為,，在生殖性適應(yīng)過程中被優(yōu)選的有益于健康的某些遺傳品質(zhì)，可能具有非優(yōu)選的和有害的生殖后影響,。所以,，細(xì)胞性老化在生命的前半期可起不易發(fā)生腫瘤的作用；而在生命后期則可由于老化細(xì)胞的積聚,，導(dǎo)致與年齡相關(guān)的病理變化,。因此，當(dāng)老化細(xì)胞隨年齡而聚積時(shí),，其分化的改變和拮抗調(diào)亡的能力可能成為非優(yōu)選的表型,，而有損于組織的功能和完整性。
從腫瘤發(fā)生率隨年齡而升高看,，細(xì)胞性老化似乎亦隨年齡而日益衰退,。這說明沒有那種優(yōu)選的力量能在整個(gè)生殖性適合過程中都能有抑制腫瘤的作用。至少在哺乳動(dòng)物,，老化速度與癌發(fā)生率增長的速度之間有密切的關(guān)系,。推測(cè)老化與致癌可能發(fā)生于某一共同的具有兩方面作用的機(jī)制［17］。癌瘤發(fā)生的最大危險(xiǎn)因子是年齡,。事實(shí)上,，大多數(shù)腫瘤發(fā)生率隨年齡呈指數(shù)性增長，這可能與腫瘤的發(fā)生一般需要經(jīng)過多次突變(估計(jì)4～12次)有關(guān)［18］,。當(dāng)然,，突變無疑是癌瘤發(fā)生所必需的。致癌作用也無疑包括多次的突變，以活化原癌基因和滅活抑癌基因,。但如果腫瘤隨年齡的增長僅僅是因?yàn)橄嗬^的獨(dú)立的突變積累,，就不能充分說明這種如此鮮明的呈指數(shù)性增多。因此,，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生上必然在基因/或細(xì)胞的作用之間存在某種協(xié)同作用,。
首先，能提高對(duì)再次突變敏感的突變無疑可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率呈指數(shù)性增長,。這種基因改變可能導(dǎo)致高突變表型,。錯(cuò)配修復(fù)基因改變和P53基因突變是能導(dǎo)致高突變表型的例子。另外,，降低微環(huán)境控制細(xì)胞行為的能力也可能使腫瘤發(fā)生率呈指數(shù)增長,。大量證據(jù)表明，即使在具有潛在性破壞性突變下,，微環(huán)境仍能明顯控制細(xì)胞的發(fā)生與分化［19］,。因此，細(xì)胞具有癌基因的突變時(shí)也可以不呈現(xiàn)腫瘤的表型,，直至其解除了微環(huán)境的壓抑作用,。
不妨設(shè)想，具有分裂能力組織中的老化表型和老化細(xì)胞可隨年齡而積聚,。培養(yǎng)的老化細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞)能表達(dá)具有遠(yuǎn)期效應(yīng)的ECM降解酶和細(xì)胞因子,，故有可能破壞微環(huán)境,。例如皮膚,，當(dāng)真皮基質(zhì)明顯地呈年齡相關(guān)性減少和降解時(shí)，膠原即成為其主要成分,。具有老化細(xì)胞標(biāo)志的成纖維細(xì)胞在老年皮膚中很多,，而在年輕的皮膚中很少。此外,，培養(yǎng)的老化成纖維細(xì)胞分泌高水平的膠原酶和基質(zhì)溶酶,，能破壞皮膚基質(zhì)。因此,，推測(cè)老化細(xì)胞在體內(nèi)能破壞結(jié)構(gòu),，從而損傷基底膜和其下方的基質(zhì)。這種破壞,，如發(fā)生在原來被微環(huán)境控制的具有潛在癌基因突變的細(xì)胞附近,，就可啟動(dòng)或至少有利于腫瘤的生成。老化細(xì)胞分泌的可溶性因子同樣可刺激癌前細(xì)胞生長［20］,。Lupu和Campsi觀察到,，老化成纖維細(xì)胞分泌高水平的hereguin，能刺激具有erbB2基因擴(kuò)增的上皮腫瘤的生長；同樣,，老化細(xì)胞過量產(chǎn)生的IL-1,，亦可直接或間接刺激局部細(xì)胞增生。因此,，分裂性組織中隨年齡而積聚的老化細(xì)胞可產(chǎn)生一種"致癌前"微循環(huán),。這種微循環(huán)能與基因突變起協(xié)同作用。所以,，細(xì)胞性老化盡管能抑制腫瘤生成,，實(shí)際上在生命的后期起了致癌作用。老化細(xì)胞的存在可能僅有利于腫瘤發(fā)生的早期,，以及局部喪失生長控制和局部侵襲,。而腫瘤進(jìn)展則是一種多因素的復(fù)雜過程，可能不是老齡組織的環(huán)境所致,。
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