每逢年底,，《科學》和《自然》等雜志都會評選出本年度一些重要的科學成果,。在2007年出現(xiàn)的許多科學進展中,，關于人類基因組差異的研究以及一種新的培育干細胞的方法,，連同其他一些成果受到廣泛關注,。
今年4月,，來自多個國家的科學家同時在《科學》和《自然·遺傳學》雜志上發(fā)表了4篇關于Ⅱ型糖尿病的論文,，報告了他們對于這種日益常見的疾病的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)和證實了數(shù)個可能增加糖尿病發(fā)病風險的基因因素,。令人感到振奮的不僅僅是這些發(fā)現(xiàn)本身：科學家在過去一年多的時間里以前所未有的速度發(fā)現(xiàn)了與許多常見疾病有關的基因和基因突變,。這也是《科學》雜志選擇關于人類基因組差異的研究作為今年科研突破進展的原因之一。
科學家一下子發(fā)現(xiàn)了一大批常見疾病的致病基因
在人類由30億個堿基對,、大約數(shù)萬個基因組成的基因組中,，哪些基因或者基因的突變可能導致疾?。窟@種尋找致病基因的工作通常如同大海撈針,。一個令人難忘的例子是亨廷頓病,。1993年，科學家發(fā)現(xiàn)了亨廷頓病(一種導致大腦神經(jīng)元退化的遺傳病,，患者會逐漸失去運動控制能力和認知能力)的致病基因,。找到這個致病基因花費了許多科學家十多年的時間，科學家需要找到同在一個家族的許多患者,，才能設法定位這個基因,。幸運的是，委內瑞拉的一個亨廷頓病患病率極高的大家族滿足了這個條件,。
對于其他一些疾病,，尤其是基因因素不是特別明顯的常見疾病，這種“家族”式的研究就不太好用,。哈佛大學醫(yī)學院的大衛(wèi)·阿特休勒(DavidAltshuler)是今年4月《科學》雜志上關于糖尿病的論文的作者之一,，他說，在21世紀的前幾年中,，科學家發(fā)現(xiàn)常見病致病基因的速度不過是每年一兩個基因,，這比此前十年的發(fā)現(xiàn)速度快了很多。但在2007年,，科學家一下子發(fā)現(xiàn)了一大批常見疾病的致病基因,。
這場致病基因淘金熱的興起要歸功于人類基因組計劃(HGP)和人類基因組單體型圖計劃(HapMap)。在這兩個超級研究項目的成果基礎上,，科學家使用了一種稱為“全基因組關聯(lián)研究”的方法,，尋找可能的致病因素。
這種新的方法把注意力集中在人類基因組的一種微小突變上,。這種突變是指DNA上的某個“字母”被另外一個字母取代(例如AAG變成了ATG)，它被稱作“單核苷酸多態(tài)”(SNP),?？茖W家估計，在人類基因組中可能存在約1500萬個單字母突變,，或者說,，在人類這個遺傳結構相當統(tǒng)一的群體內，還有1500萬個可能的 SN P,。借助于基因芯片等新技術,，科學家可以同時分析一個人的基因組中的數(shù)十萬個SNP。把許多健康人和疾病患者(這些人不一定必須屬于同一個家族)的SNP結果放在一起,，SNP的分布狀況就可以顯示出致病基因的一些蛛絲馬跡,。
這種全基因組關聯(lián)研究已經(jīng)吸引了許多科學家投身其中,。2005年，英國的威康信托基金會(英國最大的生物醫(yī)學資助機構之一)招募了數(shù)百名科學家,，從事常見病的全基因組關聯(lián)研究,。他們分析了將近兩萬人的SNP。今年,，這個研究協(xié)作體公布了他們的成果,，為包括風濕性關節(jié)炎和冠心病等7種常見病找到了一些致病基因。4月發(fā)表的關于Ⅱ型糖尿病的研究共分析了超過3萬人的SNP,找到和證實了10種和該病有關的基因,。
個人基因組測序時代
大約7年前,，當?shù)谝环萑祟惢蚪M序列草圖公布的時候，有一個問題似乎被許多人忽略了,，它被稱作“人類基因組序列”,，可是那究竟是誰的基因組？事實上,，人類基因組計劃測定的是一小群人的基因組的混合體(這些基因組提供者的姓名是保密的),。由于地球上所有人的基因組99.9%的部分都是相同的，這份基因組圖稱得上是人類基因組的“參考”圖,。
但這并不意味著人與人之間基因組的少數(shù)不同之處并不重要,。你與我的不同之處、對疾病的不同反應,，都可能隱藏在這0.1%之間,。然而在幾年之前，獲得個人的基因組序列似乎還是不太可能的事,。
1990年人類基因組計劃啟動的時候,，它打算使用15年的時間測出一份人類基因組序列。這項計劃的預算是30億美元,。到了計劃的后期,，隨著技術的進步，測序的費用顯著下降,，速度卻越來越快,。1998年，美國生物學家克雷格·文特爾(CraigVenter)領導的塞萊拉基因組公司開始著手進行獨立的人類基因組測序工作,，預算是3億美元,，這只是人類基因組計劃的一個零頭。2001年,，兩個項目組同時完成了測序工作,。
3億美元并非測序費用的底線。兩年前科學家公布了黑猩猩基因組序列,。測定這種與人類親緣關系最近的物種的基因組只花費了不到3000萬美元,。
測序的費用還在不斷下降,。今年6月，美國貝勒醫(yī)學院和454生命科學公司宣布,，他們測出了DNA雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)者之一,、人類基因組計劃的前負責人詹姆斯·沃森(JamesWatson)的基因組。這一頗具象征意義的項目只用了3個月時間,，它被稱為“第一個花費100萬美元以下的個人基因組”,。在此之前，文特爾也把自己的基因組序列公之于眾,。
100萬美元的測序費用相對于30億美元是一個巨大的進步,，但是這對普通人而言仍然屬于遙不可及的價格。一些科學家擔心,，首先測定名人的基因組,，而不是按照研究的重要程度來決定先后次序，這可能會給基因組測序帶來“富人游戲”的負面評價,。另一方面,，個人基因組測序還帶來了一些棘手的問題。文特爾把自己的基因組存入了任何人都可以訪問的公共基因庫,，這不但暴露了他自己的可能的遺傳缺陷,，還讓人們有可能推測出他的家族的類似情況。這類本應屬于隱私的信息如果讓保險公司獲得,，有可能導致后者拒絕提供保險,。
2006年，美國的XPrize基金會宣布設立了一個1000萬美元的獎金,，獎給首先能在10天之內測完100人的基因組的研究組,，而且要求測定每人基因組的費用在1萬美元以下。在此之前的2004年,，美國國立人類基因組研究所啟動了一項計劃,，最終目標是實現(xiàn)把人類基因組測序費用降至1000美元以下。
盡管距離這些目標的實現(xiàn)可能還需要一段時間,，一些公司已經(jīng)開始從事“準個人基因組測序”的服務,。它們找到了一條測序的捷徑：既然人類擁有99.9%相同的基因組，不妨只關注那些不同之處,。例如，冰島的一家從事基因組研究的公司最近推出了一項服務,，只需要花費不到1000美元,，就可以掃描你的100萬個SNP。根據(jù)掃描結果,，該公司還將指出顧客患上某些疾病的可能性,。一家位于美國加州的公司也將提供類似的服務,。
干細胞的進攻
今年另外一項重要的進展來自干細胞研究領域。
10年前,，克隆羊多利曾經(jīng)引起了世界轟動,。多利是世界第一只體細胞克隆羊。把一只綿羊的體細胞核植入另一只綿羊的去核卵細胞中,，可以培育出一個新的綿羊胚胎,，最終有可能發(fā)育成一只完整的羊。綿羊體內幾乎所有的細胞都擁有一份完整的生命藍圖,，但是分化成組織器官的體細胞不能重新回到胚胎發(fā)育的狀態(tài),。卵細胞能讓體細胞核的“時鐘”倒轉，但究竟是什么控制著細胞內部的“時鐘”,？這個問題長期困擾著科學家,。不久前，科學家終于發(fā)現(xiàn)了倒轉細胞“時鐘”的其他方法,，這種方法只需要使用幾個基因,。
2006年，日本京都大學的山中伸彌領導的研究組發(fā)現(xiàn),，僅僅把4種基因轉入小鼠的纖維原細胞,，就可以讓它們重新變成具有分化能力的細胞。他們把這種細胞稱為“誘導多能干細胞”(iPS)細胞,。今年6月,，他們又證明了用這種方法培育出的小鼠iPS細胞可以和小鼠胚胎融合，發(fā)育成“嵌合體”小鼠,，這說明iPS細胞非常類似于胚胎干細胞——一類可以分化成其他體細胞的細胞,。
僅僅又過了5個月的時間，這種方法的應用范圍就擴大到了人類細胞,。今年11月,，山中的研究組和來自美國威斯康星大學麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆遜(JamesThomson)和俞君英等人同時分別在《細胞》和《科學》雜志上報告說，利用這種方法,，他們各自獨立地培育出了人類iPS細胞,。這些iPS細胞可以分化成其他類型的組織細胞。初步的測試表明它們與胚胎干細胞“非常類似”,。
“這項研究將讓干細胞研究領域產(chǎn)生革命,，而且還有許多實際應用。”英國愛丁堡大學的生物學家伊恩·威爾穆特(IanWilmut)告訴筆者,。威爾穆特領導了培育克隆羊多利的研究,。《科學》和《自然》雜志都把這項研究評為今年最重要的科學進展之一。
山中的研究組培育人類iPS細胞時使用的基因“配方”與培育小鼠iPS細胞的“配方”一樣,，都是4種“轉錄因子”,。湯姆遜的研究組也使用了4種基因，但是“配方”稍有不同,。“這也表明這種方法尚未得到最優(yōu)化,。”威爾穆特評論說。
這項研究不僅為干細胞研究帶來了希望,，也造成了一個古怪的新情況：反對進行胚胎干細胞研究的人士把它當做新的彈藥,，因為它不需要破壞胚胎。自從上個世紀90年代末科學家培育出人類胚胎干細胞以來,，這項研究一直受到宗教保守人士的攻擊,，因為獲取人類胚胎干細胞需要使用人類早期胚胎。尤其是在美國,，當2001年布什總統(tǒng)上臺之后,，他宣布禁止使用聯(lián)邦政府的資金資助人類胚胎干細胞研究。
如今,，這項iPS細胞研究似乎讓反對者找到了新的論據(jù),，認為胚胎干細胞研究就更加不必要了，就連布什也對該研究表示了祝賀,。但是科學家認為,，胚胎干細胞研究仍然需要繼續(xù)。甚至湯姆遜本人也在《華盛頓郵報》上撰文指出,，這項研究“改變了一切,，卻什么都沒有改變”。威爾穆特解釋說,，科學家仍然需要胚胎干細胞,，用于和iPS細胞做比較，而且制作和培育胚胎干細胞的方法和知識對于iPS細胞的研究也有用處,。
距離iPS細胞真正投入臨床應用可能還需要數(shù)年時間,。目前iPS細胞的安全性問題還有待解決，不過它至少可以用于實驗室研究,。
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