每逢年底，《科學(xué)》和《自然》等雜志都會評選出本年度一些重要的科學(xué)成果,。在2007年出現(xiàn)的許多科學(xué)進展中,，關(guān)于人類基因組差異的研究以及一種新的培育干細胞的方法，連同其他一些成果受到廣泛關(guān)注。
今年4月,，來自多個國家的科學(xué)家同時在《科學(xué)》和《自然·遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了4篇關(guān)于Ⅱ型糖尿病的論文,，報告了他們對于這種日益常見的疾病的研究成果,。他們發(fā)現(xiàn)和證實了數(shù)個可能增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險的基因因素。令人感到振奮的不僅僅是這些發(fā)現(xiàn)本身：科學(xué)家在過去一年多的時間里以前所未有的速度發(fā)現(xiàn)了與許多常見疾病有關(guān)的基因和基因突變,。這也是《科學(xué)》雜志選擇關(guān)于人類基因組差異的研究作為今年科研突破進展的原因之一,。
科學(xué)家一下子發(fā)現(xiàn)了一大批常見疾病的致病基因
在人類由30億個堿基對,、大約數(shù)萬個基因組成的基因組中,，哪些基因或者基因的突變可能導(dǎo)致疾??？這種尋找致病基因的工作通常如同大海撈針,。一個令人難忘的例子是亨廷頓病,。1993年,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了亨廷頓病(一種導(dǎo)致大腦神經(jīng)元退化的遺傳病,，患者會逐漸失去運動控制能力和認(rèn)知能力)的致病基因。找到這個致病基因花費了許多科學(xué)家十多年的時間,，科學(xué)家需要找到同在一個家族的許多患者,，才能設(shè)法定位這個基因。幸運的是,，委內(nèi)瑞拉的一個亨廷頓病患病率極高的大家族滿足了這個條件,。
對于其他一些疾病，尤其是基因因素不是特別明顯的常見疾病,，這種“家族”式的研究就不太好用,。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的大衛(wèi)·阿特休勒(DavidAltshuler)是今年4月《科學(xué)》雜志上關(guān)于糖尿病的論文的作者之一，他說,，在21世紀(jì)的前幾年中,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)常見病致病基因的速度不過是每年一兩個基因，這比此前十年的發(fā)現(xiàn)速度快了很多,。但在2007年,，科學(xué)家一下子發(fā)現(xiàn)了一大批常見疾病的致病基因。
這場致病基因淘金熱的興起要歸功于人類基因組計劃(HGP)和人類基因組單體型圖計劃(HapMap),。在這兩個超級研究項目的成果基礎(chǔ)上,，科學(xué)家使用了一種稱為“全基因組關(guān)聯(lián)研究”的方法，尋找可能的致病因素,。
這種新的方法把注意力集中在人類基因組的一種微小突變上,。這種突變是指DNA上的某個“字母”被另外一個字母取代(例如AAG變成了ATG)，它被稱作“單核苷酸多態(tài)”(SNP),?？茖W(xué)家估計，在人類基因組中可能存在約1500萬個單字母突變,，或者說,，在人類這個遺傳結(jié)構(gòu)相當(dāng)統(tǒng)一的群體內(nèi)，還有1500萬個可能的 SN P,。借助于基因芯片等新技術(shù),，科學(xué)家可以同時分析一個人的基因組中的數(shù)十萬個SNP。把許多健康人和疾病患者(這些人不一定必須屬于同一個家族)的SNP結(jié)果放在一起,，SNP的分布狀況就可以顯示出致病基因的一些蛛絲馬跡,。
這種全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)吸引了許多科學(xué)家投身其中,。2005年，英國的威康信托基金會(英國最大的生物醫(yī)學(xué)資助機構(gòu)之一)招募了數(shù)百名科學(xué)家,，從事常見病的全基因組關(guān)聯(lián)研究。他們分析了將近兩萬人的SNP,。今年,，這個研究協(xié)作體公布了他們的成果，為包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和冠心病等7種常見病找到了一些致病基因,。4月發(fā)表的關(guān)于Ⅱ型糖尿病的研究共分析了超過3萬人的SNP,找到和證實了10種和該病有關(guān)的基因,。
個人基因組測序時代
大約7年前，當(dāng)?shù)谝环萑祟惢蚪M序列草圖公布的時候,，有一個問題似乎被許多人忽略了,，它被稱作“人類基因組序列”，可是那究竟是誰的基因組,？事實上,，人類基因組計劃測定的是一小群人的基因組的混合體(這些基因組提供者的姓名是保密的)。由于地球上所有人的基因組99.9%的部分都是相同的,，這份基因組圖稱得上是人類基因組的“參考”圖,。
但這并不意味著人與人之間基因組的少數(shù)不同之處并不重要。你與我的不同之處,、對疾病的不同反應(yīng),，都可能隱藏在這0.1%之間。然而在幾年之前,，獲得個人的基因組序列似乎還是不太可能的事,。
1990年人類基因組計劃啟動的時候，它打算使用15年的時間測出一份人類基因組序列,。這項計劃的預(yù)算是30億美元,。到了計劃的后期，隨著技術(shù)的進步,，測序的費用顯著下降,，速度卻越來越快。1998年,，美國生物學(xué)家克雷格·文特爾(CraigVenter)領(lǐng)導(dǎo)的塞萊拉基因組公司開始著手進行獨立的人類基因組測序工作,，預(yù)算是3億美元，這只是人類基因組計劃的一個零頭,。2001年,，兩個項目組同時完成了測序工作。
3億美元并非測序費用的底線,。兩年前科學(xué)家公布了黑猩猩基因組序列,。測定這種與人類親緣關(guān)系最近的物種的基因組只花費了不到3000萬美元,。
測序的費用還在不斷下降。今年6月,，美國貝勒醫(yī)學(xué)院和454生命科學(xué)公司宣布,，他們測出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一、人類基因組計劃的前負(fù)責(zé)人詹姆斯·沃森(JamesWatson)的基因組,。這一頗具象征意義的項目只用了3個月時間,，它被稱為“第一個花費100萬美元以下的個人基因組”。在此之前,，文特爾也把自己的基因組序列公之于眾,。
100萬美元的測序費用相對于30億美元是一個巨大的進步，但是這對普通人而言仍然屬于遙不可及的價格,。一些科學(xué)家擔(dān)心,，首先測定名人的基因組，而不是按照研究的重要程度來決定先后次序,，這可能會給基因組測序帶來“富人游戲”的負(fù)面評價,。另一方面，個人基因組測序還帶來了一些棘手的問題,。文特爾把自己的基因組存入了任何人都可以訪問的公共基因庫,，這不但暴露了他自己的可能的遺傳缺陷，還讓人們有可能推測出他的家族的類似情況,。這類本應(yīng)屬于隱私的信息如果讓保險公司獲得,，有可能導(dǎo)致后者拒絕提供保險。
2006年,，美國的XPrize基金會宣布設(shè)立了一個1000萬美元的獎金,，獎給首先能在10天之內(nèi)測完100人的基因組的研究組，而且要求測定每人基因組的費用在1萬美元以下,。在此之前的2004年,，美國國立人類基因組研究所啟動了一項計劃，最終目標(biāo)是實現(xiàn)把人類基因組測序費用降至1000美元以下,。
盡管距離這些目標(biāo)的實現(xiàn)可能還需要一段時間,，一些公司已經(jīng)開始從事“準(zhǔn)個人基因組測序”的服務(wù)。它們找到了一條測序的捷徑：既然人類擁有99.9%相同的基因組,，不妨只關(guān)注那些不同之處,。例如，冰島的一家從事基因組研究的公司最近推出了一項服務(wù),，只需要花費不到1000美元,，就可以掃描你的100萬個SNP。根據(jù)掃描結(jié)果，該公司還將指出顧客患上某些疾病的可能性,。一家位于美國加州的公司也將提供類似的服務(wù),。
干細胞的進攻
今年另外一項重要的進展來自干細胞研究領(lǐng)域。
10年前,，克隆羊多利曾經(jīng)引起了世界轟動,。多利是世界第一只體細胞克隆羊。把一只綿羊的體細胞核植入另一只綿羊的去核卵細胞中,，可以培育出一個新的綿羊胚胎,，最終有可能發(fā)育成一只完整的羊。綿羊體內(nèi)幾乎所有的細胞都擁有一份完整的生命藍圖,，但是分化成組織器官的體細胞不能重新回到胚胎發(fā)育的狀態(tài)。卵細胞能讓體細胞核的“時鐘”倒轉(zhuǎn),，但究竟是什么控制著細胞內(nèi)部的“時鐘”,？這個問題長期困擾著科學(xué)家。不久前,，科學(xué)家終于發(fā)現(xiàn)了倒轉(zhuǎn)細胞“時鐘”的其他方法,，這種方法只需要使用幾個基因。
2006年,，日本京都大學(xué)的山中伸彌領(lǐng)導(dǎo)的研究組發(fā)現(xiàn),，僅僅把4種基因轉(zhuǎn)入小鼠的纖維原細胞，就可以讓它們重新變成具有分化能力的細胞,。他們把這種細胞稱為“誘導(dǎo)多能干細胞”(iPS)細胞,。今年6月，他們又證明了用這種方法培育出的小鼠iPS細胞可以和小鼠胚胎融合,，發(fā)育成“嵌合體”小鼠,，這說明iPS細胞非常類似于胚胎干細胞——一類可以分化成其他體細胞的細胞。
僅僅又過了5個月的時間,，這種方法的應(yīng)用范圍就擴大到了人類細胞,。今年11月，山中的研究組和來自美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆遜(JamesThomson)和俞君英等人同時分別在《細胞》和《科學(xué)》雜志上報告說,，利用這種方法,，他們各自獨立地培育出了人類iPS細胞。這些iPS細胞可以分化成其他類型的組織細胞,。初步的測試表明它們與胚胎干細胞“非常類似”,。
“這項研究將讓干細胞研究領(lǐng)域產(chǎn)生革命，而且還有許多實際應(yīng)用,。”英國愛丁堡大學(xué)的生物學(xué)家伊恩·威爾穆特(IanWilmut)告訴筆者,。威爾穆特領(lǐng)導(dǎo)了培育克隆羊多利的研究?！犊茖W(xué)》和《自然》雜志都把這項研究評為今年最重要的科學(xué)進展之一,。
山中的研究組培育人類iPS細胞時使用的基因“配方”與培育小鼠iPS細胞的“配方”一樣,，都是4種“轉(zhuǎn)錄因子”。湯姆遜的研究組也使用了4種基因,，但是“配方”稍有不同,。“這也表明這種方法尚未得到最優(yōu)化。”威爾穆特評論說,。
這項研究不僅為干細胞研究帶來了希望,，也造成了一個古怪的新情況：反對進行胚胎干細胞研究的人士把它當(dāng)做新的彈藥，因為它不需要破壞胚胎,。自從上個世紀(jì)90年代末科學(xué)家培育出人類胚胎干細胞以來,，這項研究一直受到宗教保守人士的攻擊，因為獲取人類胚胎干細胞需要使用人類早期胚胎,。尤其是在美國,，當(dāng)2001年布什總統(tǒng)上臺之后，他宣布禁止使用聯(lián)邦政府的資金資助人類胚胎干細胞研究,。
如今,，這項iPS細胞研究似乎讓反對者找到了新的論據(jù)，認(rèn)為胚胎干細胞研究就更加不必要了,，就連布什也對該研究表示了祝賀,。但是科學(xué)家認(rèn)為，胚胎干細胞研究仍然需要繼續(xù),。甚至湯姆遜本人也在《華盛頓郵報》上撰文指出,，這項研究“改變了一切，卻什么都沒有改變”,。威爾穆特解釋說,，科學(xué)家仍然需要胚胎干細胞，用于和iPS細胞做比較,，而且制作和培育胚胎干細胞的方法和知識對于iPS細胞的研究也有用處,。
距離iPS細胞真正投入臨床應(yīng)用可能還需要數(shù)年時間。目前iPS細胞的安全性問題還有待解決,，不過它至少可以用于實驗室研究,。
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