生物谷報道：來自加拿大麥吉爾大學(xué)（McGill University,，生物谷注）人類遺傳學(xué)系,，魁北克基因組創(chuàng)新研究中心(McGill University and Génome Québec Innovation Centre，www.ebiotrade.com）的研究人員證明DNA水平上個體之間的微小差異能導(dǎo)致基因表達蛋白的巨大不同,，這導(dǎo)致了個體之間的自然特征的許多變化,。這一研究成果公布在Nature Genetics在線版上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是麥吉爾大學(xué)魁北克基因組創(chuàng)新研究中心的Jacek Majewski博士,，第一作者是其研究助理Tony Kwan,，這一研究得到了Genome Canada/Genome Quebec的資金資助，首先由魁北克基因組創(chuàng)新研究中心的主任Tom Hudson提出,。
去年年底公布的《Science》十大科學(xué)突破之首即為人類基因組差異的研究,，在2007年4月來自多個國家的科學(xué)家同時在《科學(xué)》和《自然·遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了4篇關(guān)于Ⅱ型糖尿病的論文，報告了他們對于這種日益常見的疾病的研究成果,。他們發(fā)現(xiàn)和證實了數(shù)個可能增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險的基因因素,。令人感到振奮的不僅僅是這些發(fā)現(xiàn)本身：科學(xué)家在過去一年多的時間里以前所未有的速度發(fā)現(xiàn)了與許多常見疾病有關(guān)的基因和基因突變。這也是《Science》雜志選擇關(guān)于人類基因組差異的研究作為今年科研突破進展的原因之一,。
在人類由30億個堿基對,、大約數(shù)萬個基因組成的基因組中，哪些基因或者基因的突變可能導(dǎo)致疾??？這種尋找致病基因的工作通常如同大海撈針。人類基因組計劃（HGP）和人類基因組單體型圖計劃（HapMap）這兩個超級研究項目的設(shè)立興起了一場致病基因淘金熱,，其中科學(xué)家使用了一種稱為“全基因組關(guān)聯(lián)研究”的方法,，尋找可能的致病因素。
這種新的方法把注意力集中在人類基因組的一種微小突變上,。這種突變是指DNA上的某個“字母”被另外一個字母取代（例如AAG變成了ATG）,，它被稱作“單核苷酸多態(tài)性”（SNP）,。科學(xué)家估計,，在人類基因組中可能存在約1500萬個單字母突變,，或者說，在人類這個遺傳結(jié)構(gòu)相當(dāng)統(tǒng)一的群體內(nèi),，還有1500萬個可能的SNP,。借助于基因芯片等新技術(shù)，科學(xué)家可以同時分析一個人的基因組中的數(shù)十萬個SNP,。把許多健康人和疾病患者（這些人不一定必須屬于同一個家族）的SNP結(jié)果放在一起,，SNP的分布狀況就可以顯示出致病基因的一些蛛絲馬跡。
同樣在這項新的研究中,，利用了許多來自人類基因組單體型圖計劃（HapMap）中的數(shù)據(jù),。Majewski博士表示，“有許多SNPs”,，“如果你將這些SNPs匯總起來,，就能發(fā)現(xiàn)兩個個體之間在這些位點上有百萬個以上的不同之處，因此你我之間也存在著百萬或百萬以上的細小差異,，著也就是為什么這么難解釋盡管只存在少數(shù)蛋白編碼差異,，但是我們看事物，發(fā)育以及行為上存在如此至多的表型差異,。”
Majewski和他的同事證明了mRNA通過一個稱為剪接的自然過程,，受到這些SNPs的遺傳調(diào)控。在某些個體上的SNPs會導(dǎo)致剪接的不同,，從而產(chǎn)生巨大的蛋白差異,，這些不成比例的影響也許就導(dǎo)致了一些遺傳疾病的發(fā)生，比如囊性纖維性變?。╟ystic fibrosis）,，比如I型糖尿病。
生物谷推薦原始出處：
Nature Genetics
Published online: 13 January 2008 | doi:10.1038/ng.2007.57
Genome-wide analysis of transcript isoform variation in humans
Tony Kwan1,2, David Benovoy1,2, Christel Dias1, Scott Gurd2, Cathy Provencher2, Patrick Beaulieu3, Thomas J Hudson1,2,4, Rob Sladek1,2 & Jacek Majewski1,2
We have performed a genome-wide analysis of common genetic variation controlling differential expression of transcript isoforms in the CEU HapMap population using a comprehensive exon tiling microarray covering 17,897 genes. We detected 324 genes with significant associations between flanking SNPs and transcript levels. Of these, 39% reflected changes in whole gene expression and 55% reflected transcript isoform changes such as splicing variants (exon skipping, alternative splice site use, intron retention), differential 5' UTR (initiation of transcription) use, and differential 3' UTR (alternative polyadenylation) use. These results demonstrate that the regulatory effects of genetic variation in a normal human population are far more complex than previously observed. This extra layer of molecular diversity may account for natural phenotypic variation and disease susceptibility.
Department of Human Genetics, McGill University, 740 Dr. Penfield, Room 7210, Montréal, Québec H3A 1A4, Canada.
McGill University and Génome Québec Innovation Centre, 740 Dr. Penfield, Room 7210, Montréal, Québec H3A 1A4, Canada.
Division of Hematology-Oncology, Research Centre, Sainte-Justine Hospital, Montréal, Québec H3T 1C5, Canada.
Ontario Institute for Cancer Research, MaRS Centre, South Tower, 101 College Street, Suite 800, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.
Correspondence to: Jacek Majewski1,2 e-mail: [email protected]
