來自科羅拉多大學(xué)、麻薩諸塞州大學(xué)和麻省理工學(xué)院Whitehead研究所的研究人員組成的一個(gè)研究小組聲稱他們發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)每種細(xì)胞類型均存在一種獨(dú)特的基因組結(jié)構(gòu),，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)對基因起調(diào)控作用,。組成這種基因組結(jié)構(gòu)的蛋白復(fù)合物可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及活性狀態(tài)，與多種發(fā)育異常疾病有關(guān),。
“這一發(fā)現(xiàn)使得我們對于幾種神經(jīng)及發(fā)育異常疾病包括Opitz-Kaveggia綜合癥,、Lujan綜合癥和Cornelia de Lange綜合癥的病因有了新的認(rèn)識，”Whitehead研究所研究人員Richard Young說：“我們對基因的調(diào)控機(jī)制有了新的了解,。”
該研究論文在線刊登在Nature雜志上,。Young的研究小組認(rèn)為在細(xì)胞特異性基因的起始端形成了一個(gè)DNA loop結(jié)構(gòu)可激活這些基因的表達(dá)。各種細(xì)胞例如皮膚細(xì)胞,、神經(jīng)細(xì)胞或是胚胎干細(xì)胞均有自己的基因表達(dá)程序維持基因活性狀態(tài),。調(diào)控因子和基因表達(dá)元件分別與DNA啟動子和增強(qiáng)子結(jié)合，激活基因表達(dá),。蛋白復(fù)合物Meditor和cohesin促進(jìn)和維持這種接觸,，并形成細(xì)胞類型特異性的DNA loops。
“這真讓人感到驚訝,，”Young說：“我們實(shí)驗(yàn)室一直在破解調(diào)控基因表達(dá)和活性狀態(tài)的機(jī)制,。我們原來認(rèn)為DNA loop可能位于某些基因的起始端,，我們沒預(yù)料到是通過這些復(fù)合物形成的loop激活細(xì)胞特異性基因。”
DNA loop結(jié)構(gòu)可以影響細(xì)胞特異性基因的激活,，從而使得細(xì)胞喪失正常狀態(tài),。事實(shí)上，蛋白復(fù)合物Meditor和cohesin發(fā)生突變確實(shí)將影響細(xì)胞特異性基因DNA loop形成,，導(dǎo)致各種發(fā)育綜合癥和疾病,。
Young實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員以及該文章的共同第一作者M(jìn)ichael Kagey, Jamie Newman和 Steve Bilodeau稱發(fā)現(xiàn)基因組DNA loop結(jié)構(gòu)并不是他們的最初目的。他們在尋找胚胎干細(xì)胞維持細(xì)胞活性決定基因時(shí),，發(fā)現(xiàn)Meditor和cohesin定位于活性細(xì)胞特異性基因上,。Meditor在過去的研究中被證實(shí)在基因激活中發(fā)揮作用，而cohesin則可以將姐妹染色單體凝聚在一起,。
Newman稱他們沒想過Meditor和cohesin形成了一種新型復(fù)合物,，在活性細(xì)胞特異性基因上生成穩(wěn)定的DNA loops結(jié)構(gòu)。
當(dāng)研究者們在胚胎干細(xì)胞中敲除Meditor或cohesin,，細(xì)胞就會喪失它的干細(xì)胞特性,，開始轉(zhuǎn)化為其他細(xì)胞類型。
“這一發(fā)現(xiàn)使得我們重新了解細(xì)胞是如何維持細(xì)胞狀態(tài)的,，”Kagey說：“我們相信在對于不同的細(xì)胞類型不同的基因,，Meditor和cohesin的功能就是形成這樣一種細(xì)胞特異性DNA結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞狀態(tài),。沒有這個(gè)結(jié)構(gòu),，細(xì)胞就不能維持正常的細(xì)胞狀態(tài)。”
Bilodeau同意Kagey的觀點(diǎn),。“如果在胚胎干細(xì)胞Meditor或cohesin功能喪失,，細(xì)胞就不能維持正常的細(xì)胞狀態(tài)，從而發(fā)生不適當(dāng)?shù)募?xì)胞分化” Bilodeau說：“發(fā)育缺陷的患者都有可能存在Meditor或cohesin突變,。”
許多cohesin缺陷的Cornelia de Lange綜合癥的患者都存在大量的發(fā)育缺陷包括嚴(yán)重的智力障礙,、骨骼異常、身材矮小及胃腸功能紊亂等,。而存在Meditor缺陷的患者則有各種各樣的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷,。“
“我們希望更多了解細(xì)胞特異性基因的調(diào)控機(jī)制，從而為Meditor和cohesin突變患者開發(fā)出新的治療方案,。”Bilodeau說,。（生物谷Bioon.com）
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生物谷推薦原文出處：
Nature doi:10.1038/nature09380
Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture
Michael H. Kagey,Jamie J. Newman,Steve Bilodeau,Ye Zhan,David A. Orlando,Nynke L. van Berkum,Christopher C. Ebmeier,Jesse Goossens,Peter B. Rahl,Stuart S. Levine,Dylan J. Taatjes,Job Dekker& Richard A. Young
Transcription factors control cell-specific gene expression programs through interactions with diverse coactivators and the transcription apparatus. Gene activation may involve DNA loop formation between enhancer-bound transcription factors and the transcription apparatus at the core promoter, but this process is not well understood. Here we report that mediator and cohesin physically and functionally connect the enhancers and core promoters of active genes in murine embryonic stem cells. Mediator, a transcriptional coactivator, forms a complex with cohesin, which can form rings that connect two DNA segments. The cohesin-loading factor Nipbl is associated with mediator–cohesin complexes, providing a means to load cohesin at promoters. DNA looping is observed between the enhancers and promoters occupied by mediator and cohesin. Mediator and cohesin co-occupy different promoters in different cells, thus generating cell-type-specific DNA loops linked to the gene expression program of each cell.
