近日由加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際科學(xué)家小組利用一種稱為“差別異位顯性圖”（ differential epistasis maps）的新技術(shù)第一次記錄了在對(duì)DNA損傷劑產(chǎn)生應(yīng)激時(shí)細(xì)胞遺傳網(wǎng)絡(luò)自身連通的機(jī)制,。研究論文發(fā)表在12月3日的《科學(xué)》（Science）雜志上。新研究發(fā)現(xiàn)代表著一個(gè)重大的技術(shù)飛躍,，標(biāo)志科研人員從對(duì)生物基因的簡(jiǎn)單編譯進(jìn)入到研究基因共同作用機(jī)制的新時(shí)代,。
“細(xì)胞的行為是動(dòng)態(tài)的，然而目前僅在正常的良性試驗(yàn)條件下對(duì)支配這些行為的遺傳網(wǎng)絡(luò)開展了研究,，”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系主任,、醫(yī)學(xué)及生物工程學(xué)教授Trey Ideker博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究工作預(yù)示著下一個(gè)里程碑。它表明我們可以通過(guò)揭示應(yīng)對(duì)刺激時(shí)細(xì)胞內(nèi)遺傳網(wǎng)絡(luò)的重編程機(jī)制，找到它們之間功能關(guān)系,，這是用當(dāng)前其他的檢測(cè)方法無(wú)法取代實(shí)現(xiàn)的,。”Ideker還是加州大學(xué)圣地亞哥分校國(guó)家網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)資源中心（National Resource for Network Biology）的首席調(diào)查員
打個(gè)比喻這就像相片與視頻之間存在的信息值差異。在照片中細(xì)節(jié)和數(shù)據(jù)被局限在一個(gè)單一的捕獲瞬間,，而無(wú)法確定之前或之后發(fā)生的事情,。 反之，在視頻中整個(gè)事件的順序包括動(dòng)態(tài)過(guò)程,、反應(yīng),、相互作用的關(guān)系都能被記錄下來(lái)，進(jìn)行鑒別和研究,。
“這是第一次開展此類的研究,，”共同作者、加州大學(xué)舊金山分校的細(xì)胞和分子藥理學(xué)副教授Nevan Krogan說(shuō),。
異位顯性指的是基因間的相互作用以及相互抑制,、擴(kuò)大或改變功能的機(jī)制。為了構(gòu)建差別異位顯性圖,，研究人員在一個(gè)酵母細(xì)胞中對(duì)支配信號(hào)途徑的大約400個(gè)基因進(jìn)行了研究,。進(jìn)而他們建立了8萬(wàn)個(gè)雙突變的細(xì)胞系，每個(gè)細(xì)胞系均攜帶了不同的一對(duì)基因突變,。當(dāng)雙突變細(xì)胞比預(yù)期生長(zhǎng)減慢或加快時(shí),，研究人員就認(rèn)定這些突變基因發(fā)生了相互作用。
為了構(gòu)建差別圖研究人員將細(xì)胞暴露在DNA損傷化合物中并研究了前后的相互作用,，進(jìn)而研究人員將這兩種網(wǎng)絡(luò)除去以揭示存在的差異,。研究人員發(fā)現(xiàn)在處理組發(fā)現(xiàn)的相互作用大部分在對(duì)照組中并不存在。話句話說(shuō),，通過(guò)DNA損傷遺傳網(wǎng)絡(luò)已被完全重編程,。
“隨著研究人員不斷地在測(cè)繪這些網(wǎng)絡(luò)中取得進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)了一些既有啟發(fā)性但又令人沮喪的動(dòng)態(tài)特點(diǎn),，”Ideker說(shuō)：“科學(xué)家們本來(lái)希望細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)不會(huì)隨不同條件或細(xì)胞發(fā)生改變,，然而研究結(jié)果表明他們面臨著很大的挑戰(zhàn)和復(fù)雜的狀況。”
“我們期待將這種方法應(yīng)用到哺乳動(dòng)物系統(tǒng),，并最終應(yīng)用到人類細(xì)胞,。然而我們現(xiàn)在正面臨著一個(gè)極大的挑戰(zhàn)：選擇性地控制細(xì)胞的遺傳組成、基因冗余,、轉(zhuǎn)錄因子和其他的分子將使我們獲得更先進(jìn)的系統(tǒng),，然而也使得我們的研究變得更為復(fù)雜，”該研究的資助機(jī)構(gòu)國(guó)立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）的項(xiàng)目官員 David Balshaw說(shuō),。
Ideker表示：“我們還有大量的工作要做,。人類基因組計(jì)劃（HGP）已經(jīng)鑒定了3萬(wàn)個(gè)基因,，以及存在于不同個(gè)體間的序列變異。然而目前尚無(wú)人能解析這些不同基因間相互作用形成的支配細(xì)胞及各種反應(yīng)的分子機(jī)制,。我們現(xiàn)在獲得了它的組成表,，我們還需要了解聯(lián)系這些組成的網(wǎng)絡(luò)以及在疾病中的機(jī)制。（生物谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1195618
Rewiring of Genetic Networks in Response to DNA Damage
Sourav Bandyopadhyay1, Monika Mehta2, Dwight Kuo3, Min-Kyung Sung4, Ryan Chuang3, Eric J. Jaehnig5, Bernd Bodenmiller6, Katherine Licon1, Wilbert Copeland3, Michael Shales7, Dorothea Fiedler7,8, Janusz Dutkowski1, Aude Guénolé9, Haico van Attikum9, Kevan M. Shokat7,8, Richard D. Kolodner5,1,10, Won-Ki Huh4, Ruedi Aebersold6, Michael-Christopher Keogh2,*, Nevan J. Krogan7,* and Trey Ideker1,3,10,*
Abstract
Although cellular behaviors are dynamic, the networks that govern these behaviors have been mapped primarily as static snapshots. Using an approach called differential epistasis mapping, we have discovered widespread changes in genetic interaction among yeast kinases, phosphatases, and transcription factors as the cell responds to DNA damage. Differential interactions uncover many gene functions that go undetected in static conditions. They are very effective at identifying DNA repair pathways, highlighting new damage-dependent roles for the Slt2 kinase, Pph3 phosphatase, and histone variant Htz1. The data also reveal that protein complexes are generally stable in response to perturbation, but the functional relations between these complexes are substantially reorganized. Differential networks chart a new type of genetic landscape that is invaluable for mapping cellular responses to stimuli.
