來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院的科學(xué)家們?cè)谧钚乱黄诘?Nature Genetics 雜志上發(fā)表了白血病研究新進(jìn)展文章,。
文章通訊作者是來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的陳竺院士和陳賽娟院士。
表觀遺傳修飾(epigenetic modification) 是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化,，如DNA甲基化,、組蛋白乙酰化和甲基化,、RNA相關(guān)性沉默等,。近年來(lái)大量的研究表明表觀遺傳學(xué)改變與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化,、凋亡,、轉(zhuǎn)化及腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中扮演著重要的角色,。
急性白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,，特點(diǎn)為造血細(xì)胞的某一系列在骨髓中惡性增生，并進(jìn)入血流浸潤(rùn)各組織器官,引起一系列臨床表現(xiàn),。其中小兒白血病是小兒發(fā)病率最高的惡性腫瘤,，最常見的類型為急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,，ALL）,，占所有小兒急性白血病的80%。而急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,，AML)是成人中最常見的急性白血病,。
盡管近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因甲基化在急性白血病中普遍存在，然而由于常規(guī)的全基因組測(cè)序技術(shù)存在著工作量大,、耗時(shí)長(zhǎng),、成本高等局限，使得目前只有少數(shù)基因的甲基化狀態(tài)被確定與患者的臨床特征即預(yù)后有關(guān),。外顯子組（exome）測(cè)序是一種新型的基因組分析技術(shù),。由于外顯子組僅占人類基因組的百分之一。測(cè)定外顯子序列只需針對(duì)外顯子區(qū)域的DNA即可,，因此遠(yuǎn)比進(jìn)行全基因組序列測(cè)序更簡(jiǎn)便,、經(jīng)濟(jì)，開始被廣泛應(yīng)用到遺傳病的相關(guān)研究中,。
在這篇文章中,，研究人員利用先進(jìn)的外顯子組測(cè)序技術(shù)對(duì)急性髓系白血病M5型（又稱急性單核細(xì)胞性白血病，AML-M5）的患者血液樣品進(jìn)行了篩查,，發(fā)現(xiàn)112名患者中有23例存在這DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因DNMT3A突變,，比例為20.5%。DNMT3A突變體功能分析結(jié)果顯示酶活性減少，與組蛋白H3親和力下降,。在進(jìn)一步的研究中,，研究人員證實(shí)DNMT3A突變樣品中的DNA甲基化模式和基因表達(dá)均發(fā)生了顯著改變。DNMT3A突變與急性白血病高發(fā)病率及預(yù)后不良有著密切的關(guān)系,。此外研究人員還在篩查其他白血病亞型時(shí)發(fā)現(xiàn)13.6%的急性髓系白血病M4型的患者Arg882發(fā)生了改變,。
新研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)了異常的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性與急性單核細(xì)胞性白血病發(fā)病密切相關(guān)，并為疾病的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供了一個(gè)有潛力的生物標(biāo)記,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Genetics doi:10.1038/ng.788
Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia
Xiao-Jing Yan,1, 2, 4 Jie Xu,1, 4 Zhao-Hui Gu,3, 4 Chun-Ming Pan,1, 4 Gang Lu,1, 4 Yang Shen,1 Jing-Yi Shi,1 Yong-Mei Zhu,1 Lin Tang,1 Xiao-Wei Zhang,1 Wen-Xue Liang,1 Jian-Qing Mi,1 Huai-Dong Song,1 Ke-Qin Li,1 Zhu Chen1, 3 & Sai-Juan Chen1, 3
Abnormal epigenetic regulation has been implicated in oncogenesis. We report here the identification of somatic mutations by exome sequencing in acute monocytic leukemia, the M5 subtype of acute myeloid leukemia (AML-M5). We discovered mutations in DNMT3A (encoding DNA methyltransferase 3A) in 23 of 112 (20.5%) cases. The DNMT3A mutants showed reduced enzymatic activity or aberrant affinity to histone H3 in vitro. Notably, there were alterations of DNA methylation patterns and/or gene expression profiles (such as HOXB genes) in samples with DNMT3A mutations as compared with those without such changes. Leukemias with DNMT3A mutations constituted a group of poor prognosis with elderly disease onset and of promonocytic as well as monocytic predominance among AML-M5 individuals. Screening other leukemia subtypes showed Arg882 alterations in 13.6% of acute myelomonocytic leukemia (AML-M4) cases. Our work suggests a contribution of aberrant DNA methyltransferase activity to the pathogenesis of acute monocytic leukemia and provides a useful new biomarker for relevant cases.
