本周發(fā)表在《自然—遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上的一篇研究論文稱RNA藥物開(kāi)發(fā)商Santaris制藥A/S公司,，于近日成功地研發(fā)了一類基于微小鎖核酸(locked nucleic acid,LNA)的化合物,，并證實(shí)這些化合物能夠抑制所有與疾病相關(guān)的microRNA。新研究為包括癌癥,、病毒感染、心血管和肌病等在內(nèi)的多種疾病提供了一條新的有潛力的治療途徑,。
Santaris制藥A/S公司是一個(gè)旨在研究和開(kāi)發(fā)mRNA 和 microRNA靶向性治療的臨床階段生物制藥公司,。根據(jù)論文所述，Santaris制藥A/S公司此次利用其專有的LNA藥物平臺(tái)開(kāi)發(fā)的基于微小LNA的化合物實(shí)際上是一種8-mer LNA寡核苷酸,。在體內(nèi)試驗(yàn)中研究人員證實(shí),，利用這類具有高親和力和靶向特異性的化合物可在功能上抑制大量組織中的單個(gè)microRNAs，以及全部microRNA家族而不會(huì)發(fā)生脫靶效應(yīng),。
microRNA（miRNA）是一類天然存在的非編碼RNA,，在基因調(diào)控中扮演著重要角色,。它們是高度保守的單鏈RNA（~22個(gè)核苷酸），從更長(zhǎng)的發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體轉(zhuǎn)錄本中剪切而來(lái),。到目前為止已經(jīng)報(bào)道了800多個(gè)人類miRNA,，還有更多的在等待實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。一系列研究表明miRNA參與了許多細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程,，包括發(fā)育,、分化、增殖,、凋亡等,，那么它們自然也與多種疾病的發(fā)病息息相關(guān)。
“我們利用基于微小LNA的化合物成功地抑制了疾病相關(guān)的microRNA家族,，這一研究成果為我們開(kāi)發(fā)出新型的microRNA靶向性藥物開(kāi)辟了新的途徑,，”Santaris制藥A/S公司副總裁和科技總監(jiān)Henrik ?rum博士說(shuō)道：“我們擁有的多能LNA藥物平臺(tái)將幫助科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出新的治療模式通過(guò)靶向microRNAs，全microRNA家族或mRNA從而實(shí)現(xiàn)多種疾病包括心臟血管代謝相關(guān)疾病,、感染及炎癥性疾病和癌癥的治療,。”
這篇發(fā)表在《自然—遺傳學(xué)》雜志上的論文是由Santaris制藥A/S公司和冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們共同協(xié)作完成。在這一研究中,，科學(xué)家們?cè)隗w外培養(yǎng)的細(xì)胞中證實(shí),，這些基于微小LNA的化合物能夠有效地抑制單個(gè)microRNAs以及全部microRNA家族，進(jìn)而他們又在幾種小鼠組織和一種乳腺癌模型小鼠中獲得了與體外實(shí)驗(yàn)相同的結(jié)果,。此外,，研究結(jié)果還表明這些基于微小LNA的化合物無(wú)需復(fù)雜的傳送載體，并能被小鼠極好地耐受,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Genetics doi:10.1038/ng.786
Silencing of microRNA families by seed-targeting tiny LNAs
Susanna Obad,1 Camila O dos Santos,2 Andreas Petri,1 Markus Heidenblad,1 Oliver Broom,1 Cristian Ruse,2 Cexiong Fu,2 Morten Lindow,1 Jan Stenvang,1 Ellen Marie Straarup,1 Henrik Frydenlund Hansen,1 Troels Koch,1 Darryl Pappin,2 Gregory J Hannon2 & Sakari Kauppinen1, 3
The challenge of understanding the widespread biological roles of animal microRNAs (miRNAs) has prompted the development of genetic and functional genomics technologies for miRNA loss-of-function studies. However, tools for exploring the functions of entire miRNA families are still limited. We developed a method that enables antagonism of miRNA function using seed-targeting 8-mer locked nucleic acid (LNA) oligonucleotides, termed tiny LNAs. Transfection of tiny LNAs into cells resulted in simultaneous inhibition of miRNAs within families sharing the same seed with concomitant upregulation of direct targets. In addition, systemically delivered, unconjugated tiny LNAs showed uptake in many normal tissues and in breast tumors in mice, coinciding with long-term miRNA silencing. Transcriptional and proteomic profiling suggested that tiny LNAs have negligible off-target effects, not significantly altering the output from mRNAs with perfect tiny LNA complementary sites. Considered together, these data support the utility of tiny LNAs in elucidating the functions of miRNA families in vivo.
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