近日著名華人學(xué)者、美國北卡羅來納大學(xué)熊躍教授在國際著名生物學(xué)期刊《分子細(xì)胞》（Molecular cell）上發(fā)表了題為“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究論文,，解析了CUL4B基因突變相關(guān)的人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ,，XLMR）的分子及信號機制。
熊躍教授早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物系,，后赴美國羅徹斯特大學(xué)及美國冷泉港實驗室攻讀博士學(xué)位,，1993年受聘于美國北卡羅來納大學(xué),，2003年被北卡大學(xué)提升為正教授，2005年被北卡大學(xué)授予(William R. Kenan)教授稱號,。曾獲北卡大學(xué)“Jefferson-Pilot獎”,，“美國癌癥協(xié)會青年研究人員獎”，“Pew學(xué)者獎”,，“美國國防部乳腺癌研究職業(yè)發(fā)展獎”,，“美國癌癥研究協(xié)會Gertrude B. Elion研究獎”以及北卡大學(xué)“Hettleman學(xué)者成就獎”。研究領(lǐng)域為細(xì)胞周期,、腫瘤抑制,、動物模式,蛋白泛素化。在Science,，Cancer Res等國際頂級學(xué)術(shù)期刊發(fā)表百余篇論文。
智力發(fā)育障礙（mental retardation）,，又稱為精神發(fā)育不全或弱智,，是兒童期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的,，如多基因或單基因突變,；也可以是非遺傳性的，如神經(jīng)系統(tǒng)感染,，藥物濫用,，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩,，適應(yīng)能力低下,，注意力不集中等。由于其病因復(fù)雜,，缺少有效治療和預(yù)防方法,，嚴(yán)重影響著人口素質(zhì)，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最重要有待解決的難題之一,。X性染色體連鎖的基因功能缺陷是智力發(fā)育遲緩是智力發(fā)育遲緩的主要病因,。目前已鑒定出一些與智力障礙相關(guān)的基因，例如CUL4B基因突變被證實與X連鎖智力低下綜合征密切相關(guān),。然而目前對于這一基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致智力障礙的分子機理尚不明確,。
CUL4B屬于CULLIN基因家族，該家族成員是泛素/蛋白酶體系統(tǒng)中的關(guān)鍵成員－泛素蛋白連接酶(Ubiquitin Ligase ,E3)的重要組成部分,。在這篇文章中,，熊躍研究小組證實在細(xì)胞核中CUL4B結(jié)合到組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心亞基WDR5促使WDR5泛素化和降解。當(dāng)研究人員敲除細(xì)胞中的CUL4B基因時發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元基因啟動子區(qū)WDR5 以及三甲基化(trimethylated)組蛋白H3賴氨酸4(H3K4me3)富集增多,，促使這些基因表達(dá)增高,。此外,，研究人員還證實CUL4B缺失可抑制PC12神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞軸突向外生長，當(dāng)他們進(jìn)而去除WRD5時發(fā)現(xiàn)這一效應(yīng)獲得了逆轉(zhuǎn),。在接下來的實驗中,，研究人員證實CUL4B基因突變導(dǎo)致生成了不穩(wěn)定的CUL4B蛋白，使其維持PC12細(xì)胞軸突向外生長的功能受損,，從而導(dǎo)致了XLMR的發(fā)生,。
新研究結(jié)果證實了WDR5是CUL4B在調(diào)控神經(jīng)基因表達(dá)過程中的一個關(guān)鍵底物，表明表觀遺傳學(xué)改變是導(dǎo)致CUL4B相關(guān)的XLMR的一個普遍的致病機制,。（生物谷Bioon.com）
