Ppp4c正向調(diào)控BMP信號(hào)的作用機(jī)制示意圖
5月15日，國(guó)際著名雜志Developmental Cell在線刊登了清華大學(xué)生命學(xué)院孟安明教授實(shí)驗(yàn)室與美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院馮新華實(shí)驗(yàn)室合作的研究發(fā)現(xiàn)“Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos,，”,，文章中，研究者揭示了蛋白磷酸酶Ppp4c促進(jìn)BMP信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),，參與調(diào)控斑馬魚(yú)胚胎的背腹細(xì)胞命運(yùn)分化,。
在脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)育中，BMP信號(hào)對(duì)于腹部組織的形成,、表皮外胚層的誘導(dǎo)發(fā)揮關(guān)鍵作用,，其異常可導(dǎo)致胚胎夭折或出現(xiàn)嚴(yán)重的缺陷。BMP信號(hào)分子在細(xì)胞膜上與受體結(jié)合后激活胞質(zhì)中的Smad1/5/8蛋白,，這些Smads蛋白進(jìn)入細(xì)胞核,、結(jié)合在靶基因的調(diào)控元件上，與其他轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),。例如,，Smad1/5/8可以與染色質(zhì)的修飾蛋白—組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）以及組蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同作用,，調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。Ppp4c是蛋白磷酸酶4(Protein phosphatase 4,，Ppp4)的催化亞基,，是高等真核生物中廣泛存在的一種絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶。Ppp4的催化亞基Ppp4c可以與調(diào)節(jié)亞基R1或R2相互作用形成二聚體,，并同時(shí)與其它的調(diào)節(jié)亞基選擇性結(jié)合,，作為一個(gè)復(fù)合體共同發(fā)揮作用。Ppp4c從非脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物都極度保守,，它可以通過(guò)磷酸酶活性將其特異底物去磷酸化,，進(jìn)而在許多信號(hào)通路中發(fā)揮作用。Ppp4C是否參與BMP信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),，以前并不清楚,。
本研究發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚(yú)胚胎中抑制ppp4c基因的表達(dá),，胚胎腹部組織發(fā)育受到抑制,，而背部組織擴(kuò)增，因而其在胚胎背腹圖式形成中是必不可少的,。在分子機(jī)制上,，Ppp4c與Smad1/5直接互作，被招募至BMP靶基因的增強(qiáng)子區(qū)域,，與Smad1/5一起增強(qiáng)靶基因的轉(zhuǎn)錄,。盡管Ppp4c是去磷酸酶，但它并不改變Smad1/5的磷酸化狀態(tài),；當(dāng)Ppp4c被Smad1/5帶到靶基因啟動(dòng)子上后,，它使啟動(dòng)子上結(jié)合的Hdac3去磷酸化，從而解除Hdac3對(duì)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄抑制作用（如圖所示）,。在胚胎中的互作實(shí)驗(yàn)室表明,，下調(diào)Ppp4c的表達(dá)可以抑制過(guò)表達(dá)外源BMP信號(hào)所引起的腹部化效果，而下調(diào)Ppp4c的表達(dá)所導(dǎo)致的胚胎背部化效果也可以通過(guò)下調(diào)Hdac3的表達(dá)得以部分挽救,。因此,，Ppp4c是BMP信號(hào)的一個(gè)重要的正向調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)斑馬魚(yú)胚胎早期的腹部組織發(fā)育,。
清華大學(xué)生命學(xué)院賈順姬博士與美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院戴方彥博士為該論文的共同第一作者,，清華大學(xué)生命學(xué)院孟安明教授與美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院馮新華教授為共同通訊作者,，同時(shí)清華大學(xué)吳畏教授課題組參與了此項(xiàng)研究。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.devcel.2012.03.001
PMC:
PMID:
Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos
Shunji Jia, Fangyan Dai, Di Wu, Xia Lin, Cencan Xing, Yu Xue, Ying Wang, Mu Xiao, Wei Wu, Xin-Hua Feng, Anming Meng
BMP signals play pivotal roles in dorsoventral patterning of vertebrate embryos. The role of Ppp4c, the catalytic subunit of ubiquitous protein phosphatase 4, in vertebrate embryonic development and underlying mechanisms is poorly understood. Here, we demonstrate that knockdown of zebrafish ppp4cb and/or ppp4ca inhibits ventral development in embryos and also blocks ventralizing activity of ectopic Smad5. Biochemical analyses reveal that Ppp4c is a direct binding partner and transcriptional coactivator of Smad1/Smad5. In response to BMP, Ppp4c is recruited to the Smad1-occupied promoter, and its phosphatase activity is essential in inhibiting HDAC3 activity and, consequently, potentiating transcriptional activation. Consistently, genetic or chemical interference of Hdac3 expression or activity compromises the dorsalizing phenotype induced by ppp4cb knockdown. We conclude that Ppp4c is a critical positive regulator of BMP/Smad signaling during embryonic dorsoventral pattern formation in zebrafish.
