有時,，人們對強烈疼痛的記憶總是刻骨銘心,。但是Stephen Day告訴我們,，新的藥物也許能幫助我們忘卻疼痛。
為了提高你的記憶,，為了在年老或癡呆時維護你的記憶，你會做些什么呢,？對記憶形成機制了解越多，科研人員對于研制出能提高記憶的藥物就越有信心,。但研究又告訴我們提高記憶的同時是要以增加對疼痛的敏感性為代價的,。似乎神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的反應(yīng)太靈敏了,。
無論在哪兒，研究神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的反應(yīng)過程的人員都發(fā)現(xiàn)了這與人們形成新記憶的過程有著奇妙的聯(lián)系?，F(xiàn)在很多人認為,，原始生物增長著的對特殊疼痛刺激的察覺能力,，就代表著最基本的學(xué)習(xí)。沒有了記憶疼痛不會持久,，但同樣的,，沒有疼痛記憶就無法進化。我們學(xué)習(xí)系統(tǒng)中所有的復(fù)雜技巧都是從這種簡單的生存技巧發(fā)展而來,。
學(xué)習(xí)和疼痛之間的聯(lián)系開始帶給我們驚奇。早老性癡呆的激發(fā)記憶潛能的治療需要被重新考慮,，以避免給病人留下長期的痛楚,。這或許可以解釋為什么一些人無緣無故就感到疼痛?，F(xiàn)在的研究正在揭示疼痛記憶形成的分子學(xué)機理，這開創(chuàng)了治療疼痛的全新途徑,?；蛟S，人們能很容易地忘卻疼痛,。
要闡明疼痛和記憶的密切聯(lián)系，需要用一種特別聰明的老鼠,。很多年來,，腦科學(xué)家就知道隨著小鼠成熟,，其學(xué)習(xí)機能會逐漸衰退。腦內(nèi)NMDA受體能激活用于儲存新記憶的神經(jīng)元,，科學(xué)家們把此受體的一種組分換成另一種能延緩代謝的物質(zhì)。1999年,，普林斯頓大學(xué)的Joe Tsien 和其同事的研究表明,，通過一點基因修補就能夠提高這種含有延緩代謝成分的受體數(shù)量，從而,，“聰明老鼠”誕生了,。這些機靈的嚙齒動物學(xué)東西更快更牢,。那么為什么老鼠在進化時卻放棄了這種高級智能呢？就在去年,，答案變得明晰了,。
圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Min Zhuo和同事報告說，Tsien的聰明老鼠最初對傷害有著與普通老鼠幾乎相同的反應(yīng),，例如它們也會舔舔受傷的爪,，但它們的疼痛卻顯得異常持久（《新科學(xué)家》，2001年2月3日,，第6頁）。起先,，Tsien認為它們只是對傷害記得更牢固?，F(xiàn)在已很清楚地知道，NMDA受體的改變也強化了對腦部疼痛中樞的刺激,。因而開發(fā)新記憶就要考慮忍受更多的疼痛,。在記憶相關(guān)分子失活后，老齡的小鼠可能學(xué)不了很多新技巧,，但至少它們能在自己的籠子里睡上安穩(wěn)覺。
也許我們沒必要對老鼠忍受的疼痛感到驚奇,。如今就職于哈佛醫(yī)學(xué)院的Clifford Woolf在差不多20年前就說明了脊髓神經(jīng)元通過提高敏感性來對恒定的疼痛信號做出反應(yīng),。它們將以前忽略的疼痛信號從感受器向腦傳遞，這可以部分解釋為什么擦傷和曬傷會如此疼痛,。超敏作用加強了諸如關(guān)節(jié)炎、癌癥和糖尿病等疾病引起的慢性疼痛，還永久地改變了在重傷和手術(shù)后的痛覺,。
雖然這發(fā)生在脊柱而非腦,，但增強感受性的過程就像學(xué)習(xí)一樣。50多年來,，神經(jīng)信號強化理論已成為記憶儲存理論的基石,。Woolf說，動物一旦受到不愉快的刺激就會增強疼痛感受性,，從而在將來避免同樣刺激。也許是進化的驅(qū)動力導(dǎo)致了對一般刺激的記憶能力的形成,。他還說,，疼痛的超敏感性和記憶只是儲存信息的不同途徑。
我們形成疼痛“記憶”的能力表明,，疼痛經(jīng)常被我們過去的經(jīng)歷所加強,。對某些人而言,，疾病和受傷加強了他們的疼痛，以至于最終即使在沒有明確疼痛部位的情況下也會感覺到廣泛的疼痛,。佛羅里達州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Roland Staud發(fā)現(xiàn),，過度敏感的痛覺在fibromyalgia綜合癥的情況下作用顯著（《疼痛》，91卷,，165頁）,。
迄今為止,，尚未發(fā)現(xiàn)降低疼痛過敏的途徑。常規(guī)的止痛藥只有麻醉而無降過敏作用,，一旦藥力消失,，疼痛會回轉(zhuǎn)到和原來一樣強烈。Woolf和其他人都在尋找靶分子來強制神經(jīng)系統(tǒng)忘卻疼痛或阻止其對疼痛的初始體驗,。不幸的是,，事實證明那比他們所預(yù)想的更困難。
開始,，他們發(fā)現(xiàn)刺激疼痛通路可以激活激酶。起先激酶暫時修飾痛覺神經(jīng)上的受體,，使疼痛加強數(shù)十分鐘,。接著更強烈的刺激使它們?nèi)ヒl(fā)另一系列基因激活事件，從而更多感受傷害的受體和傳導(dǎo)疼痛信號的神經(jīng)遞質(zhì)得以表達。根據(jù)Woolf所說,，當(dāng)強烈的疼痛信號在神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)時會有多達1500個基因受到影響,。其結(jié)果是使能持續(xù)多日或更長時間的疼痛信號劇增,。
現(xiàn)在非常可能的是中斷或扭轉(zhuǎn)這種轉(zhuǎn)換,。Woolf和他的同事最近指出一種記憶所需的酶——胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）——對于增強疼痛感受性也是必需的,。Woolf和同在哈佛醫(yī)學(xué)院的Rurong Ji，現(xiàn)在正在研究ERK在大鼠脊髓神經(jīng)“背角”區(qū)域所起的作用,，軀體的疼痛信號——在這里是爪的疼痛——首先在這一區(qū)域被接收,。ERK通過調(diào)節(jié)基因的活性來激發(fā)背角神經(jīng)元的興奮性。
另外,，他們發(fā)現(xiàn)在疼痛產(chǎn)生以前阻斷脊髓背角的ERK可以防止基因活動的改變和疼痛超敏的發(fā)生，從而沒有疼痛記憶被儲存,。更值得注意的是,，在疼痛產(chǎn)生一天后阻斷ERK能扭轉(zhuǎn)疼痛超敏——疼痛記憶被“遺忘”了（《神經(jīng)科學(xué)雜志》，22卷,，478頁）,！
但其他專家指出在海馬區(qū)——腦部與記憶聯(lián)系最密切的區(qū)域——阻斷ERK卻阻礙了長時間記憶的形成,。從ERK，他們找到了與疼痛和記憶均相關(guān)的線索,，這將告訴他們?nèi)绾稳ナ褂盟?。顯然，讓神經(jīng)系統(tǒng)在ERK抑制劑中浸潤是不切實際的想法,。但仍有一些地方或許能用上ERK抑制劑,，比如說手術(shù)室。
為了防止疼痛超敏和持久的術(shù)后疼痛,，現(xiàn)在常用的方法是在諸如截肢手術(shù)的過程中,，通過導(dǎo)管向脊髓注射局部麻醉藥物,。遺憾的是成功率很低，這表明疼痛信號在手術(shù)過程中仍在傳遞,。舉個例子說,，70％以上的截肢手術(shù)病人聲稱在術(shù)后幾年仍有“幻肢”痛,，這是連接被截肢體的疼痛通路超敏的結(jié)果。
大腦似乎是以同樣的方式把短時記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時記憶的——即在神經(jīng)元之間建立新的長久的分支聯(lián)系——傷害覺神經(jīng)元在經(jīng)歷劇烈疼痛后能形成新的分支,，建立永久的強化通路,。研究人員擔(dān)心我們不能扭轉(zhuǎn)這一過程，因而正致力于預(yù)防手段的研究,。Jay Yang說：“思考的最佳方式是對記憶進行類推。”他是紐約羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究員,。迄今為止,，我們?nèi)晕窗l(fā)現(xiàn)一種能抹去人類記憶的藥物。
Woolf和他的同事用導(dǎo)管把ERK抑制劑注入大鼠脊髓,，術(shù)前術(shù)后均進行一次,，而且同時使用局部麻醉。這可以幫助預(yù)防殘留的疼痛信號引起疼痛超敏,。“無疑，相當(dāng)多的公司在研發(fā)激酶抑制劑,。”Woolf說,。
然而阻斷ERK還不像是全部的答案，Woolf和他的同事發(fā)現(xiàn)ERK對疼痛超敏的作用只發(fā)生在脊髓背角最外兩層的神經(jīng)元之間,。在手術(shù)中,，還有很多其他的信號淹沒了疼痛通路,。次外層神經(jīng)元的疼痛超敏是通過不同的途徑和不同的激酶引起的,，那種激酶叫做蛋白激酶C－γ,，即PKC－γ。“前提是有很多平行輸入和多種過程在同時進行,，”Woolf說,，“或許我們將不得不使用多種方法。”
Yang和他的同事在大鼠身上進行靶向PKC－γ的降低疼痛超敏的研究,，并取得了一些成果,。令人充滿希望的是，缺少上述基因的大鼠更能忍耐慢性疼痛而其他一切表現(xiàn)正常——這說明PKC－γ只是疼痛而非正常記憶所必需的物質(zhì),。
可能會有減輕慢性疼痛的另一途徑。Tsien的聰明老鼠改變了NMDA受體,，這些受體在疼痛超敏和記憶形成的共同通路上很早就有作用,，甚至早在激酶參與之前。但是NMDA受體的雙重角色提醒我們，任何改變其活性的治療都需謹(jǐn)慎使用,。
我們也有希望通過提高早老性癡呆病人腦內(nèi)NMDA受體的數(shù)量來抵抗記憶流失——但現(xiàn)在看來這雖能提高病人的記憶力卻會帶來更多疼痛,。針對慢性痛病人的抵抗疼痛超敏的治療要冒損害記憶的風(fēng)險。如果能只在早老性癡呆病人的海馬區(qū)增強NMDA受體的活性——并把它的作用控制在前腦處理疼痛的特定區(qū)域——那你就是贏家了,。Zhuo是謹(jǐn)慎而樂觀的。“顯然,，這在將來是一個值得我們考慮的很好的靶分子,。”他說。
由于這些治療至少要數(shù)年才能實現(xiàn),，Woolf等專家建議我們集中精力于使用好已有的止痛藥——不僅僅用它們來緩解疼痛,，還用來延遲疼痛超敏。僅僅在治療早期使用止痛藥就可以延遲強烈的慢性疼痛的出現(xiàn),。但對于很多病人來說，這需要一個觀念的轉(zhuǎn)變,。“你得問問,，疼痛對你意味著什么？”Staud說,，“在許多觀念中,，疼痛被認為是生活中一個不可或缺的部分。”
西方人過多地把疼痛看作臨床癥狀,，因而抱怨輕度或中度疼痛常被看作是幼稚的,。在醫(yī)生推薦“前攝”止痛藥以前,，他們要知道疼痛超敏在何時會構(gòu)成隱患。什么時候慢性疼痛的危害作用會比藥物的副作用和成癮作用更大,？目前,，研究人員只能確認極端的情況。“這對劇烈疼痛是必需的,，例如術(shù)后疼痛,，”Staud說，“但如果只是手指上起了個水泡,，我當(dāng)然不會推薦你使用止痛藥,。”
