有時(shí),，人們對(duì)強(qiáng)烈疼痛的記憶總是刻骨銘心,。但是Stephen Day告訴我們，新的藥物也許能幫助我們忘卻疼痛,。
為了提高你的記憶,，為了在年老或癡呆時(shí)維護(hù)你的記憶，你會(huì)做些什么呢,？對(duì)記憶形成機(jī)制了解越多,，科研人員對(duì)于研制出能提高記憶的藥物就越有信心。但研究又告訴我們提高記憶的同時(shí)是要以增加對(duì)疼痛的敏感性為代價(jià)的,。似乎神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的反應(yīng)太靈敏了,。
無(wú)論在哪兒，研究神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的反應(yīng)過(guò)程的人員都發(fā)現(xiàn)了這與人們形成新記憶的過(guò)程有著奇妙的聯(lián)系?，F(xiàn)在很多人認(rèn)為,，原始生物增長(zhǎng)著的對(duì)特殊疼痛刺激的察覺能力，就代表著最基本的學(xué)習(xí),。沒有了記憶疼痛不會(huì)持久,，但同樣的，沒有疼痛記憶就無(wú)法進(jìn)化,。我們學(xué)習(xí)系統(tǒng)中所有的復(fù)雜技巧都是從這種簡(jiǎn)單的生存技巧發(fā)展而來(lái),。
學(xué)習(xí)和疼痛之間的聯(lián)系開始帶給我們驚奇。早老性癡呆的激發(fā)記憶潛能的治療需要被重新考慮,，以避免給病人留下長(zhǎng)期的痛楚,。這或許可以解釋為什么一些人無(wú)緣無(wú)故就感到疼痛。現(xiàn)在的研究正在揭示疼痛記憶形成的分子學(xué)機(jī)理,，這開創(chuàng)了治療疼痛的全新途徑,。或許,，人們能很容易地忘卻疼痛,。
要闡明疼痛和記憶的密切聯(lián)系，需要用一種特別聰明的老鼠,。很多年來(lái),，腦科學(xué)家就知道隨著小鼠成熟，其學(xué)習(xí)機(jī)能會(huì)逐漸衰退,。腦內(nèi)NMDA受體能激活用于儲(chǔ)存新記憶的神經(jīng)元,，科學(xué)家們把此受體的一種組分換成另一種能延緩代謝的物質(zhì)。1999年,，普林斯頓大學(xué)的Joe Tsien 和其同事的研究表明,，通過(guò)一點(diǎn)基因修補(bǔ)就能夠提高這種含有延緩代謝成分的受體數(shù)量，從而,，“聰明老鼠”誕生了,。這些機(jī)靈的嚙齒動(dòng)物學(xué)東西更快更牢。那么為什么老鼠在進(jìn)化時(shí)卻放棄了這種高級(jí)智能呢,？就在去年,，答案變得明晰了。
圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Min Zhuo和同事報(bào)告說(shuō),，Tsien的聰明老鼠最初對(duì)傷害有著與普通老鼠幾乎相同的反應(yīng),，例如它們也會(huì)舔舔受傷的爪，但它們的疼痛卻顯得異常持久（《新科學(xué)家》,，2001年2月3日,，第6頁(yè)）。起先,，Tsien認(rèn)為它們只是對(duì)傷害記得更牢固?，F(xiàn)在已很清楚地知道，NMDA受體的改變也強(qiáng)化了對(duì)腦部疼痛中樞的刺激,。因而開發(fā)新記憶就要考慮忍受更多的疼痛,。在記憶相關(guān)分子失活后，老齡的小鼠可能學(xué)不了很多新技巧,，但至少它們能在自己的籠子里睡上安穩(wěn)覺,。
也許我們沒必要對(duì)老鼠忍受的疼痛感到驚奇。如今就職于哈佛醫(yī)學(xué)院的Clifford Woolf在差不多20年前就說(shuō)明了脊髓神經(jīng)元通過(guò)提高敏感性來(lái)對(duì)恒定的疼痛信號(hào)做出反應(yīng),。它們將以前忽略的疼痛信號(hào)從感受器向腦傳遞,，這可以部分解釋為什么擦傷和曬傷會(huì)如此疼痛。超敏作用加強(qiáng)了諸如關(guān)節(jié)炎,、癌癥和糖尿病等疾病引起的慢性疼痛,，還永久地改變了在重傷和手術(shù)后的痛覺。
雖然這發(fā)生在脊柱而非腦,，但增強(qiáng)感受性的過(guò)程就像學(xué)習(xí)一樣,。50多年來(lái)，神經(jīng)信號(hào)強(qiáng)化理論已成為記憶儲(chǔ)存理論的基石,。Woolf說(shuō),，動(dòng)物一旦受到不愉快的刺激就會(huì)增強(qiáng)疼痛感受性，從而在將來(lái)避免同樣刺激。也許是進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)力導(dǎo)致了對(duì)一般刺激的記憶能力的形成,。他還說(shuō),，疼痛的超敏感性和記憶只是儲(chǔ)存信息的不同途徑。
我們形成疼痛“記憶”的能力表明,，疼痛經(jīng)常被我們過(guò)去的經(jīng)歷所加強(qiáng),。對(duì)某些人而言，疾病和受傷加強(qiáng)了他們的疼痛,，以至于最終即使在沒有明確疼痛部位的情況下也會(huì)感覺到廣泛的疼痛,。佛羅里達(dá)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Roland Staud發(fā)現(xiàn)，過(guò)度敏感的痛覺在fibromyalgia綜合癥的情況下作用顯著（《疼痛》,，91卷,，165頁(yè)）。
迄今為止,，尚未發(fā)現(xiàn)降低疼痛過(guò)敏的途徑,。常規(guī)的止痛藥只有麻醉而無(wú)降過(guò)敏作用，一旦藥力消失,，疼痛會(huì)回轉(zhuǎn)到和原來(lái)一樣強(qiáng)烈,。Woolf和其他人都在尋找靶分子來(lái)強(qiáng)制神經(jīng)系統(tǒng)忘卻疼痛或阻止其對(duì)疼痛的初始體驗(yàn)。不幸的是,，事實(shí)證明那比他們所預(yù)想的更困難,。
開始，他們發(fā)現(xiàn)刺激疼痛通路可以激活激酶,。起先激酶暫時(shí)修飾痛覺神經(jīng)上的受體,，使疼痛加強(qiáng)數(shù)十分鐘。接著更強(qiáng)烈的刺激使它們?nèi)ヒl(fā)另一系列基因激活事件,，從而更多感受傷害的受體和傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)得以表達(dá),。根據(jù)Woolf所說(shuō)，當(dāng)強(qiáng)烈的疼痛信號(hào)在神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)時(shí)會(huì)有多達(dá)1500個(gè)基因受到影響,。其結(jié)果是使能持續(xù)多日或更長(zhǎng)時(shí)間的疼痛信號(hào)劇增,。
現(xiàn)在非常可能的是中斷或扭轉(zhuǎn)這種轉(zhuǎn)換,。Woolf和他的同事最近指出一種記憶所需的酶——胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）——對(duì)于增強(qiáng)疼痛感受性也是必需的,。Woolf和同在哈佛醫(yī)學(xué)院的Rurong Ji，現(xiàn)在正在研究ERK在大鼠脊髓神經(jīng)“背角”區(qū)域所起的作用,，軀體的疼痛信號(hào)——在這里是爪的疼痛——首先在這一區(qū)域被接收,。ERK通過(guò)調(diào)節(jié)基因的活性來(lái)激發(fā)背角神經(jīng)元的興奮性。
另外,，他們發(fā)現(xiàn)在疼痛產(chǎn)生以前阻斷脊髓背角的ERK可以防止基因活動(dòng)的改變和疼痛超敏的發(fā)生,，從而沒有疼痛記憶被儲(chǔ)存。更值得注意的是，在疼痛產(chǎn)生一天后阻斷ERK能扭轉(zhuǎn)疼痛超敏——疼痛記憶被“遺忘”了（《神經(jīng)科學(xué)雜志》,，22卷,，478頁(yè)）！
但其他專家指出在海馬區(qū)——腦部與記憶聯(lián)系最密切的區(qū)域——阻斷ERK卻阻礙了長(zhǎng)時(shí)間記憶的形成,。從ERK,，他們找到了與疼痛和記憶均相關(guān)的線索,，這將告訴他們?nèi)绾稳ナ褂盟?。顯然，讓神經(jīng)系統(tǒng)在ERK抑制劑中浸潤(rùn)是不切實(shí)際的想法,。但仍有一些地方或許能用上ERK抑制劑,，比如說(shuō)手術(shù)室。
為了防止疼痛超敏和持久的術(shù)后疼痛,，現(xiàn)在常用的方法是在諸如截肢手術(shù)的過(guò)程中,，通過(guò)導(dǎo)管向脊髓注射局部麻醉藥物。遺憾的是成功率很低,，這表明疼痛信號(hào)在手術(shù)過(guò)程中仍在傳遞,。舉個(gè)例子說(shuō)，70％以上的截肢手術(shù)病人聲稱在術(shù)后幾年仍有“幻肢”痛,，這是連接被截肢體的疼痛通路超敏的結(jié)果,。
大腦似乎是以同樣的方式把短時(shí)記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)時(shí)記憶的——即在神經(jīng)元之間建立新的長(zhǎng)久的分支聯(lián)系——傷害覺神經(jīng)元在經(jīng)歷劇烈疼痛后能形成新的分支，建立永久的強(qiáng)化通路,。研究人員擔(dān)心我們不能扭轉(zhuǎn)這一過(guò)程,，因而正致力于預(yù)防手段的研究。Jay Yang說(shuō)：“思考的最佳方式是對(duì)記憶進(jìn)行類推,。”他是紐約羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究員,。迄今為止，我們?nèi)晕窗l(fā)現(xiàn)一種能抹去人類記憶的藥物,。
Woolf和他的同事用導(dǎo)管把ERK抑制劑注入大鼠脊髓,，術(shù)前術(shù)后均進(jìn)行一次，而且同時(shí)使用局部麻醉,。這可以幫助預(yù)防殘留的疼痛信號(hào)引起疼痛超敏,。“無(wú)疑，相當(dāng)多的公司在研發(fā)激酶抑制劑,。”Woolf說(shuō),。
然而阻斷ERK還不像是全部的答案，Woolf和他的同事發(fā)現(xiàn)ERK對(duì)疼痛超敏的作用只發(fā)生在脊髓背角最外兩層的神經(jīng)元之間,。在手術(shù)中,，還有很多其他的信號(hào)淹沒了疼痛通路。次外層神經(jīng)元的疼痛超敏是通過(guò)不同的途徑和不同的激酶引起的，那種激酶叫做蛋白激酶C－γ,，即PKC－γ,。“前提是有很多平行輸入和多種過(guò)程在同時(shí)進(jìn)行，”Woolf說(shuō),，“或許我們將不得不使用多種方法,。”
Yang和他的同事在大鼠身上進(jìn)行靶向PKC－γ的降低疼痛超敏的研究，并取得了一些成果,。令人充滿希望的是,，缺少上述基因的大鼠更能忍耐慢性疼痛而其他一切表現(xiàn)正常——這說(shuō)明PKC－γ只是疼痛而非正常記憶所必需的物質(zhì)。
可能會(huì)有減輕慢性疼痛的另一途徑,。Tsien的聰明老鼠改變了NMDA受體,，這些受體在疼痛超敏和記憶形成的共同通路上很早就有作用，甚至早在激酶參與之前,。但是NMDA受體的雙重角色提醒我們,，任何改變其活性的治療都需謹(jǐn)慎使用。
我們也有希望通過(guò)提高早老性癡呆病人腦內(nèi)NMDA受體的數(shù)量來(lái)抵抗記憶流失——但現(xiàn)在看來(lái)這雖能提高病人的記憶力卻會(huì)帶來(lái)更多疼痛,。針對(duì)慢性痛病人的抵抗疼痛超敏的治療要冒損害記憶的風(fēng)險(xiǎn),。如果能只在早老性癡呆病人的海馬區(qū)增強(qiáng)NMDA受體的活性——并把它的作用控制在前腦處理疼痛的特定區(qū)域——那你就是贏家了。Zhuo是謹(jǐn)慎而樂觀的,。“顯然,，這在將來(lái)是一個(gè)值得我們考慮的很好的靶分子。”他說(shuō),。
由于這些治療至少要數(shù)年才能實(shí)現(xiàn),，Woolf等專家建議我們集中精力于使用好已有的止痛藥——不僅僅用它們來(lái)緩解疼痛，還用來(lái)延遲疼痛超敏,。僅僅在治療早期使用止痛藥就可以延遲強(qiáng)烈的慢性疼痛的出現(xiàn),。但對(duì)于很多病人來(lái)說(shuō)，這需要一個(gè)觀念的轉(zhuǎn)變,。“你得問(wèn)問(wèn),，疼痛對(duì)你意味著什么？”Staud說(shuō),，“在許多觀念中,，疼痛被認(rèn)為是生活中一個(gè)不可或缺的部分。”
西方人過(guò)多地把疼痛看作臨床癥狀,，因而抱怨輕度或中度疼痛常被看作是幼稚的,。在醫(yī)生推薦“前攝”止痛藥以前，他們要知道疼痛超敏在何時(shí)會(huì)構(gòu)成隱患,。什么時(shí)候慢性疼痛的危害作用會(huì)比藥物的副作用和成癮作用更大,？目前,，研究人員只能確認(rèn)極端的情況。“這對(duì)劇烈疼痛是必需的,，例如術(shù)后疼痛,，”Staud說(shuō)，“但如果只是手指上起了個(gè)水泡,，我當(dāng)然不會(huì)推薦你使用止痛藥,。”
