美國西北大學(xué)的兩個研究組發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退化疾病——肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)的一個新的病理特征。神經(jīng)學(xué)家和生物學(xué)家證明了與ALS有關(guān)的突變超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)蛋白如何,、為什么變得易受攻擊并發(fā)生聚積,。這些新發(fā)現(xiàn)還給出了聯(lián)系疾病發(fā)生和分子間聚積的證據(jù),，并且將促進這種疾病治療的新藥物和療法的研究。有關(guān)該研究的兩篇文章發(fā)表在本周的PNAS雜志上,。
ALS是一種由大腦和脊髓分子馬達神經(jīng)元退化導(dǎo)致的進行性癱瘓疾病,。著名的理論物理學(xué)家斯蒂芬·霍金就是ALS患者，這種病已經(jīng)使他喪失了行動和語言能力,。目前,，這種致死性的疾病的病因和發(fā)病機制還尚未弄清，而且也沒有有效的治療藥物或方法,。
15年前,，由Teepu Siddique領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究組確定出了定位在第21號染色體上的第一個ALS基因。接著,，他們發(fā)現(xiàn)SOD1基因的突變導(dǎo)致20％的家族性ALS病例,，并且他的同事還構(gòu)建出了第一個ALS轉(zhuǎn)基因小鼠模型。
雖然目前確定出的SOD1基因的單突變形式已超過100種并且已發(fā)展出多個系列的小鼠模型,，但是一個關(guān)鍵的問題仍然沒有解開：這種遺傳突變?nèi)绾巫屵@種蛋白變成殺死神經(jīng)元并導(dǎo)致神經(jīng)退化疾病的毒素,？
蛋白質(zhì)的異常聚積是許多神經(jīng)退化疾病的共同特點，這些疾病包括ALS,、阿爾茨海默癥,、帕金森癥和朊病毒病等。但是這些蛋白質(zhì)累積與疾病的相關(guān)性卻未能獲得很好的解釋。
六年前,，Siddique和Han-Xiang Deng博士開始研究不同的SOD1轉(zhuǎn)基因小鼠模型,，并且發(fā)現(xiàn)（在PNAS上的兩篇文章中第一篇中描述）聚積和不溶性SOD1是導(dǎo)致疾病的病原形式。這種聚積發(fā)生在線粒體中,，從而使細胞的動力工廠被損壞,。
研究人員還發(fā)現(xiàn)一種聚積機制：在突變SOD1存在時，正常的SOD1分子被召集并通過形成分子間的二硫鍵參與ALS發(fā)病機制,。這種機制的發(fā)現(xiàn)有助于解釋其他具有SOD1突變的ALS類型,。
一年前，O’Halloran的研究組證明ALS突變對SOD1蛋白的多大數(shù)未成熟形式的影響最大,，能夠?qū)е逻@種蛋白錯誤折疊并形成不正確的二硫鍵,，從而便利蛋白質(zhì)的聚積。但是這個結(jié)論是通過試管中的實驗獲得的,。為了進一步證實這個學(xué)說,，O’Halloran和Yoshiaki Furukawa與Siddique和Deng的實驗室進行了合作研究。他們證實氧化壓力的增加導(dǎo)致突變的SOD1蛋白形成錯誤的二硫鍵,。研究人員分離并分析了來自若干ALS模型小鼠脊髓的聚積物,。研究人員在患病小鼠中發(fā)現(xiàn)將SOD1分子鏈接在一起的分子間二硫鍵導(dǎo)致不可溶聚積物的形成。而且SOD1聚積物尤其喜歡聚積在脊髓中,。這些發(fā)現(xiàn)公布在研究組在PNAS上發(fā)表的第二篇論文中,。這些新發(fā)現(xiàn)將會促進ALS以及具有相似特征的其他神經(jīng)退化疾病的治療。
