生物谷：帕金森病(PD)是一種終身性疾病,，一旦患病則需終身治療，藥物治療仍是目前最主要的方法,。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,，人類(lèi)對(duì)PD認(rèn)識(shí)不斷深入，新的PD治療藥物不斷涌現(xiàn),，還有不少新的藥物作用靶點(diǎn)和新的治療方法日益受到重視,。
非經(jīng)典途徑藥物被發(fā)掘
由于多巴胺（DA）在帕金森病的發(fā)病過(guò)程中是關(guān)鍵點(diǎn)，所以目前已在臨床應(yīng)用的藥物大多是圍繞著多巴胺“做文章”,，如多巴胺替代劑,、多巴胺釋放劑、多巴胺保留劑,，后者包括單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,、兒茶酚胺鄰甲基轉(zhuǎn)移酶(cOMT)抑制劑等。但是除了這些經(jīng)典的與多巴胺途徑有關(guān)的藥物,，還有一些其他類(lèi)的藥物研究也受到了重視,。例如，鈉通道抑制劑,、腎上腺素受體拮抗劑,、中樞煙酸受體激動(dòng)劑。
沙芬酰胺(safinamide)是一種鈉通道和鈣通道復(fù)合阻斷劑,，釋放谷氨酸,，又是選擇性MAO-B抑制劑,，能選擇性影響放電不正常的神經(jīng)元而不改變正常神經(jīng)元的活動(dòng),。Ⅱ期臨床研究表明，它與多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)用可明顯減輕運(yùn)動(dòng)癥狀,，如震顫,、動(dòng)作困難等，現(xiàn)已在歐洲進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),。利魯唑(Riluzolc)是鈉離子通道抑制劑,，又是谷氨酸鹽拮抗劑。研究者對(duì)MPTP誘導(dǎo)的PD動(dòng)物,，同時(shí)注射利魯唑,，發(fā)現(xiàn)與空白對(duì)照組動(dòng)物行為無(wú)顯著性差別，這說(shuō)明利魯唑具有一定的DA能神經(jīng)保護(hù)作用。
最近研究發(fā)現(xiàn),，阻斷突觸前α2-腎上腺素受體能有效減少運(yùn)動(dòng)障礙,，包括左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙及相關(guān)的行動(dòng)失調(diào)。Fipamezole是一種新的非選擇性α2-腎上腺素受體拮抗劑,，對(duì)人所有α2-腎上腺素受體都表現(xiàn)出很強(qiáng)的拮抗作用,，人們正在研究將其用于治療PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙和行動(dòng)失調(diào)。目前該藥已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究,。
Altinicline是一種選擇性煙酸特定亞型受體激動(dòng)劑,，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。前期研究發(fā)現(xiàn),，Altinicline可以調(diào)節(jié)腦中多巴胺和乙酰膽堿的水平,，這兩種遞質(zhì)的平衡對(duì)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力可能起關(guān)鍵作用。Altiniclirle和亞治療劑量的左旋多巴或芐絲肼合用能改善環(huán)境神經(jīng)毒素MPTP誘發(fā)帕金森病模型猴的運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知能力,。這一類(lèi)藥物還有Amgiogenix和RJR-2403等,。
腺苷A2A受體能介導(dǎo)腺苷在人體許多組織中的調(diào)節(jié)作用，這種受體在紋狀體中表達(dá)水平很高,。許多證據(jù)表明,，腺苷A2A受體拮抗劑能作為新型不依賴(lài)多巴胺的改善PD臨床癥狀的藥物。屬于此類(lèi)的藥物有VR-2006,，用于治療PD和性功能障礙,，目前處于Ⅱ期臨床階段；另一種藥物Sch-63390,，已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究,。
基因治療逐漸起步
由于帕金森病患者的腦中病變的部位范圍小，易于局部移植治療,，因此帕金森病一直是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中進(jìn)行基因治療研究的熱門(mén)病種,。在美國(guó)，以腺相關(guān)病毒為載體,、以谷氨酸脫羧酶為靶標(biāo),、以立體定向局部腦注射為移植途徑的基因治療帕金森病患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。
帕金森病基因治療面臨的首要問(wèn)題是靶標(biāo)的選擇,。第一類(lèi)靶標(biāo)為多種參與DA代謝的酶,，包括：酪氨酸羥化酶(TH)，TH是DA合成通路上的限速酶,，但作為蛋白,，它不能直接被細(xì)胞所吸收；GTP環(huán)化水解酶(GTPcHI),，6-四氫蝶呤(BH4)是TH的輔助因子,，而GT鄄PcHI是合成BH4過(guò)程中的限速酶,；左旋芳香氨基酸脫羧酶（AADc)，在DA合成過(guò)程中,，需由酪氨酸經(jīng)TH催化形成L-DOPA,，再經(jīng)AADc對(duì)之脫羧而形成神經(jīng)遞質(zhì)DA。
第二類(lèi)靶標(biāo)是各種神經(jīng)生長(zhǎng)因子,，主要包括膠質(zhì)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(GDNF)和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BD鄄NF),。由于這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用，這種策略主要針對(duì)是早期帕金森病患者,，期望能夠延緩他們病情的進(jìn)展,。第三類(lèi)靶標(biāo)則為基因轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷凋亡的發(fā)生過(guò)程，有多重環(huán)節(jié)可干預(yù),。
目前,，基因移植途徑包括向黑質(zhì)紋狀體導(dǎo)入治療基因，通過(guò)間接體內(nèi)和直接體內(nèi)兩種方法,。前者是在體外用攜帶治療基因的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染培養(yǎng)細(xì)胞后再移植于腦內(nèi),，比較熱門(mén)的是將目標(biāo)基因轉(zhuǎn)致各種干細(xì)胞后再移植，期望兼顧到基因治療和干細(xì)胞治療,；后者是將攜帶治療基因的表達(dá)載體直接注射于腦內(nèi),，以達(dá)到治療PD的目的。
轉(zhuǎn)運(yùn)工具即載體的選擇也是一個(gè)重要問(wèn)題,。腺相關(guān)病毒和慢病毒被認(rèn)為有臨床實(shí)用前景,。因?yàn)樗鼈儗?duì)不分裂的細(xì)胞(神經(jīng)元屬不分裂的細(xì)胞)也具有很好的轉(zhuǎn)染效率，且表達(dá)時(shí)間長(zhǎng),。
研究者將谷氨酸脫羧酶(GAD)基因?qū)?，在?dòng)物模型(大鼠和猴)實(shí)驗(yàn)研究中取得初步成果，于2003年進(jìn)入人類(lèi)PD患者的I期臨床實(shí)驗(yàn),。這是世界上第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的帕金森病基因治療方案,。2007年6月，其I期臨床研究結(jié)果被公布,，在實(shí)施基因治療后的3個(gè)月,，患者的治療側(cè)（研究選擇一側(cè)治療，而另一側(cè)做對(duì)比）出現(xiàn)了明顯好轉(zhuǎn),，療效一直持續(xù)12個(gè)月,。
幾乎與此同時(shí)，美國(guó)另外兩家公司聯(lián)合宣布,，將共同研發(fā)帕金森氏病新型治療藥物CERE-120。CERE-120是由腺相關(guān)病毒（AAV）作為表達(dá)載體,，表達(dá)neurturin（NTN）基因,，其產(chǎn)物是一種人體蛋白,，能夠修復(fù)損傷和瀕臨死亡的多巴胺分泌型神經(jīng)元。
劑型研究注入新活力
2007年5月份,，由美國(guó)施瓦茨生物科研公司生產(chǎn)的Neupro貼劑(羅替戈汀透皮傳遞系統(tǒng))獲得FDA批準(zhǔn),，用于治療早期帕金森癥癥狀。該藥在此之前未在美國(guó)獲得批準(zhǔn),，而Neupro是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療帕金森癥癥狀的透皮貼劑,。
羅替戈汀是一種多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，Neupro貼劑采用硅酮作為基質(zhì),使藥物透過(guò)皮膚(透皮)連續(xù)地傳遞輸送,，該貼劑每24小時(shí)替換一次,。多巴胺受體激動(dòng)劑通過(guò)激活體內(nèi)的多巴胺受體,模擬多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的作用。這似乎提示,，有關(guān)帕金森治療藥物的劑型研究也一直沒(méi)有停止腳步,。
有關(guān)卡比多巴-左旋多巴快速釋放結(jié)合控釋制劑的研究就是其中比較受關(guān)注的一項(xiàng)?？ū榷喟?左旋多巴常見(jiàn)的劑型包括控釋片和速溶片兩種,，但是均有不足之處?？蒯屍梢栽诤荛L(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)連續(xù)釋放藥物,，維持血漿內(nèi)的左旋多巴濃度，但是控釋劑型的吸收是持續(xù),、緩慢的,，由于不斷地釋放藥物，許多帕金森病患者在癥狀發(fā)作時(shí)已經(jīng)沒(méi)有足夠的劑量來(lái)維持體內(nèi)的左旋多巴濃度,，一旦之前的藥物作用消失,，這類(lèi)患者通常不愿意或不能等待延長(zhǎng)期內(nèi)所需時(shí)間再次使用緩釋劑型來(lái)維持適當(dāng)?shù)难獫{左旋多巴濃度。而速溶劑型雖然可以快速進(jìn)入體內(nèi)并起效,，但是需要頻繁給藥并導(dǎo)致血漿內(nèi)的左旋多巴濃度頻繁波動(dòng),。目前一種名為IPX054的新劑型正在研究過(guò)程中。
IPX054的快速釋放部分由一定比率的卡比多巴組成,，類(lèi)似于脫羧酶抑制劑,，與左旋多巴的比率大約為1∶1～1∶10，快速釋放部分在試管內(nèi)15分鐘釋放10％～99％,，1小時(shí)內(nèi)可釋放60%～99%,，甚至達(dá)75％～99％?？蒯尣糠值目ū榷喟团c左旋多巴的組成比率大約為1∶1～1∶10,，控釋部分在試管內(nèi)1小時(shí)后釋放10％～60％，2小時(shí)內(nèi)可釋放25％～80％,，4小時(shí)后可釋放30％～85％,，6小時(shí)后可釋放40％～99％,。快速釋放與控釋部分分別釋放出左旋多巴的比率大約為1∶1～1∶6,。
在此新劑型組方中,，卡比多巴與左旋多巴的總比例大約為1∶4～1∶10。研究者還出乎意料地發(fā)現(xiàn),，患者無(wú)論是進(jìn)食后或空腹?fàn)顟B(tài)下,，左旋多巴的吸收與血漿峰值濃度即左旋多巴的立即釋放部分和緩釋部分都不會(huì)受到明顯影響。為了更確切地掌握其在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特征,，2005年10月～2006年1月,，研究者分別針對(duì)IPX054進(jìn)行了3個(gè)Ⅱ期臨床研究。另外,，美國(guó)密歇根州帕金森病研究所從2006年1月開(kāi)始進(jìn)行一項(xiàng)IPx054與卡比多巴-左旋多巴速溶片,、卡比多巴-左旋多巴控釋片在帕金森患者體內(nèi)的對(duì)比研究。目前雖然仍沒(méi)有試驗(yàn)的進(jìn)一步信息,，但是這一發(fā)明無(wú)疑為卡比多巴-左旋多巴的使用注入新的活力,，也為治療帕金森病藥物的新劑型開(kāi)發(fā)帶來(lái)一些啟發(fā)。
帕金森病的相關(guān)知識(shí)
帕金森病最早因?yàn)橛?guó)內(nèi)科醫(yī)生詹姆·帕金森的描述而被稱(chēng)為“震顫麻痹”,。
后來(lái),，人們發(fā)現(xiàn)該病除了震顫外，尚有肌肉僵直,、寫(xiě)字越寫(xiě)越小等其他癥狀,，但是四肢肌肉的力量并沒(méi)有受損，認(rèn)為稱(chēng)“麻痹”并不合適,，所以將其命名為“帕金森病”,。
帕金森病的病變部位在人腦的一個(gè)叫中腦的部位。該處有一群神經(jīng)細(xì)胞,，叫做黑質(zhì)神經(jīng)元,，它們合成一種叫做“多巴胺”的神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)纖維投射到大腦的其他一些區(qū)域,，如紋狀體,，對(duì)大腦的運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)這些黑質(zhì)神經(jīng)元變性死亡至80%以上時(shí),，大腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺便減少到不能維持調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能,，便出現(xiàn)帕金森病的癥狀。正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位,，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位,。而在帕金森患者中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故,。
帕金森病的病因迄今為止仍不清楚,。目前的研究?jī)A向于該病與年齡老化,、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素有關(guān),，任何單一的因素均不能完滿(mǎn)的解釋PD的病因,。多數(shù)研究者傾向于帕金森病的病因是上述各因素共同作用的結(jié)果，即中年以后,，對(duì)環(huán)境毒素易感的個(gè)體,，在接觸到毒素后，因其解毒功能障礙,，出現(xiàn)亞臨床的黑質(zhì)損害,，隨著年齡的增長(zhǎng)而加重，多巴胺能神經(jīng)元漸進(jìn)性不斷死亡變性,，最終失代償出現(xiàn)帕金森病的臨床癥狀,。
