萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，簡稱ALS）是一種漸進和致命的神經(jīng)退行性疾病,。它是累及上運動神經(jīng)元（大腦,、腦干,、脊髓），又影響到下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核,、脊髓前角細胞）及其支配的軀干,、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病,。患者通常在確診3-5年內(nèi)死亡,。
近日美國伊利諾州大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了疾病的一種機制將遺傳性ALS與常見的“散發(fā)”性ALS聯(lián)系起來,，并指出了疾病的治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)報道在《自然—神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）雜志的網(wǎng)絡(luò)版上,。
論文的作者Scott Brady是伊利諾大學芝加哥醫(yī)學院解剖學和細胞生物學系教授及主任,。Scott領(lǐng)導的研究小組長期對“快速軸突運輸”轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進行研究。這個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可將蛋白從細胞內(nèi)沿著神經(jīng)細胞的長軸突運輸?shù)酵挥|的末端,。“軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)崩潰可導致多種神經(jīng)性退化疾病,，”Scott說。
“軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)崩潰使神經(jīng)元之間無法傳遞信息,，最終選擇性地殺死神經(jīng)元,。神經(jīng)元之間聯(lián)系的喪失導致了萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，”文章的共同作者,、伊利諾大學芝加哥醫(yī)學院解剖學和細胞生物學助理教授Gerardo Morfini說道,。
過去的研究證實遺傳性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥最常見的原因是由于超氧化物歧化酶.1（SOD1）基因突變。然而事實上在所有類型的ALS患者中,，遺傳性ALS患者僅占不到 10%,，且只有1/4的遺傳性ALS患者發(fā)生了SOD1突變。
伊利諾芝加哥醫(yī)學院,、馬薩諸塞州大學醫(yī)學中心以及另外四家中心的科學家們曾證實突變的SOD1可激活神經(jīng)細胞中的另一種酶P38 MAPK,，引起萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。激活的P38 MAPK可中斷細胞內(nèi)的物質(zhì)運送到軸突,。
“我們不禁疑惑,，到底是什么導致了90%的萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥？如何將散發(fā)性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥與遺傳性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥區(qū)分開,？”Scott說,。
新研究發(fā)現(xiàn)一些散發(fā)的非遺傳性的萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者體內(nèi)有一種氧化型的SOD1，這種SOD1發(fā)生了部分的解折疊,，它們同樣能夠激活P38導致軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)崩潰,。
最近研究小組合成了一種突變SOD1的單克隆抗體，這種抗體可識別所有的SOD1突變體而不會與正常SOD1發(fā)生反應(yīng),。Scott認為抗體極有可能識別了所有突變體共有的某個關(guān)鍵特征,。研究人員證實抗體同樣可與氧化型的SOD1反應(yīng)。
“我們發(fā)現(xiàn)除了基因突變,，通過SOD1蛋白錯誤折疊暴露出生物活性區(qū)域同樣可激活這條信號途徑,，”Scott說。
馬薩諸塞州大學醫(yī)學中心的研究人員從9個患有散發(fā)性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的患者脊髓中獲取了組織,，證實來自其中的4位患者的組織樣品可與抗體發(fā)生反應(yīng),，而另外的來自健康人的17個對照樣品則無此反應(yīng),。這表明SOD1錯誤折疊是散發(fā)性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的一個重要因素。
Scott 說：“我們證實50%的散發(fā)性萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥是由于SOD1解折疊所致,。如果我們能夠找到某種方法保護SOD1突變的患者,，那么同樣應(yīng)該也能保護SOD1解折疊的患者。”
“新發(fā)現(xiàn)確定了P38在破壞軸突轉(zhuǎn)運中的特殊作用,。這不僅為我們提供了治療靶點,，并且隨著大量P38抑制劑研究的開展，將有可能最終幫助到那些萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者,。”Morfini說,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Nature Neuroscience 13, 1396 - 1403 (2010)
Published online: 17 October 2010 | doi:10.1038/nn.2660
Wild-type and mutant SOD1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in ALS
Daryl A Bosco1,8, Gerardo Morfini2,7,8, N Murat Karabacak3, Yuyu Song2,7, Francois Gros-Louis4, Piera Pasinelli5, Holly Goolsby6, Benjamin A Fontaine1, Nathan Lemay1, Diane McKenna-Yasek1, Matthew P Frosch6, Jeffrey N Agar3, Jean-Pierre Julien4, Scott T Brady2,7 & Robert H Brown Jr1
Many mutations confer one or more toxic function(s) on copper/zinc superoxide dismutase 1 (SOD1) that impair motor neuron viability and cause familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS). Using a conformation-specific antibody that detects misfolded SOD1 (C4F6), we found that oxidized wild-type SOD1 and mutant SOD1 share a conformational epitope that is not present in normal wild-type SOD1. In a subset of human sporadic ALS (SALS) cases, motor neurons in the lumbosacral spinal cord were markedly C4F6 immunoreactive, indicating that an aberrant wild-type SOD1 species was present. Recombinant, oxidized wild-type SOD1 and wild-type SOD1 immunopurified from SALS tissues inhibited kinesin-based fast axonal transport in a manner similar to that of FALS-linked mutant SOD1. Our findings suggest that wild-type SOD1 can be pathogenic in SALS and identify an SOD1-dependent pathogenic mechanism common to FALS and SALS
