大麻素受體1（CB1）和CB2的表達遍及神經(jīng)系統(tǒng)并因為起到了止痛作用而為人們所熟知。然而,，這種效應(yīng)在神經(jīng)末梢區(qū)域的背后機制卻并不為人們所知,。如今，美國科學(xué)家報告說，他們發(fā)現(xiàn),，一種小分子的發(fā)展受到了外圍組織的限制,，并通過增加內(nèi)源性大麻素極樂醯胺的水平而抑制了疼痛信號。這些發(fā)現(xiàn)意味著治療疼痛的一種新方法將能夠避免以神經(jīng)中樞大麻素信號為目標(biāo)的藥物對人的精神產(chǎn)生的不良影響,。
加利福尼亞大學(xué)歐文分校的Jason R Clapper和同事一開始通過化學(xué)方法改變了脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）——能夠降低極樂醯胺的一種酶——的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透抑制劑的屬性,。他們隨后對大鼠和小鼠進行了一種羥基衍生物——名為URB937——的腹膜內(nèi)給藥，結(jié)果抑制了FAAH的活性,，并在神經(jīng)末梢區(qū)域而非大腦中增加了極樂醯胺的水平,。
接下來，研究人員測試了化合物在疼痛的不同嚙齒動物模型中的作用,。向小鼠的腹腔注射乙酸導(dǎo)致了劇痛,，它通過施用URB937得到了緩解。這種化合物的作用被注入的CB1拮抗劑利莫那班所抑制,，但不是CB2拮抗劑,，這意味著由藥物導(dǎo)致的極樂醯胺水平的增加通過激活CB1受體而產(chǎn)生了止痛作用。同樣地,，在神經(jīng)性疼痛及神經(jīng)末梢區(qū)域炎癥的大鼠模型中,，URB937減弱了毒性以及機械痛覺過敏。
一種外圍活性化合物如何影響痛覺呢,？為了調(diào)查疼痛信號中樞過程的一種可能的效應(yīng),，研究人員測定了FOS——一種神經(jīng)活性指示劑——在后腳掌被施用了福爾馬林而導(dǎo)致持久疼痛的小鼠脊髓中的表達。與對照組小鼠相比,，這些小鼠在神經(jīng)組織的灰質(zhì)后角區(qū)域表現(xiàn)出了更高的FOS表達,，這與疼痛的處理有關(guān)，并且重要的是,，這種效應(yīng)通過聯(lián)合注射URB937得到了減弱,。研究人員因此提出，URB937的治療調(diào)節(jié)了疼痛信號從神經(jīng)末梢區(qū)域向脊髓以及大腦的傳輸,，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢區(qū)域的CB1受體的活性增加,。研究人員在最近出版的Nature Neuroscience雜志上報告了這一研究成果。
大麻素信號在不同的生理機能中扮演了重要的角色,，最顯著的是食欲和運動,。研究人員因此在小鼠中測試了URB937對進食和自發(fā)運動造成的影響，發(fā)現(xiàn)它對這些過程沒有影響,。研究人員表示,，這些研究表明，利用一種內(nèi)源性止痛機制的方法能夠避免中樞大麻素受體的有害副作用,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Neuroscience doi:10.1038/nn.2632
Anandamide suppresses pain initiation through a peripheral endocannabinoid mechanism
Jason R Clapper,Guillermo Moreno-Sanz,Roberto Russo,Ana Guijarro,Federica Vacondio,Andrea Duranti,Andrea Tontini,Silvano Sanchini,Natale R Sciolino,Jessica M Spradley,Andrea G Hohmann,Antonio Calignano,Marco Mor,Giorgio Tarzia& Daniele Piomelli
Peripheral cannabinoid receptors exert a powerful inhibitory control over pain initiation, but the endocannabinoid signal that normally engages this intrinsic analgesic mechanism is unknown. To address this question, we developed a peripherally restricted inhibitor (URB937) of fatty acid amide hydrolase (FAAH), the enzyme responsible for the degradation of the endocannabinoid anandamide. URB937 suppressed FAAH activity and increased anandamide levels outside the rodent CNS. Despite its inability to access brain and spinal cord, URB937 attenuated behavioral responses indicative of persistent pain in rodent models of peripheral nerve injury and inflammation and prevented noxious stimulus–evoked neuronal activation in spinal cord regions implicated in nociceptive processing. CB1 cannabinoid receptor blockade prevented these effects. These results suggest that anandamide-mediated signaling at peripheral CB1 receptors controls the access of pain-related inputs to the CNS. Brain-impenetrant FAAH inhibitors, which strengthen this gating mechanism, might offer a new approach to pain therapy.
