近日，來自美國(guó)麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)記憶中心主任Li-HueiTsai領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在新研究中證實(shí)DISC1突變損害了大腦發(fā)育中的關(guān)鍵信號(hào)通路,。這一研究成果在線發(fā)表在11月17日的《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上,。
近年來，科學(xué)家們?cè)诰耦惣膊〉倪z傳學(xué)研究中不斷取得引人關(guān)注的成果,，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與精神類疾病相關(guān)的常見遺傳突變,。其中包括一個(gè)稱為Schizophrenia-1(簡(jiǎn)寫為DISC1)的精神病致病基因?？茖W(xué)家們是從一個(gè)蘇格蘭大家族中發(fā)現(xiàn)這一基因的,，該家族的成員顯示出罹患精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥的高風(fēng)險(xiǎn),。
此前的研究證實(shí)DISC1突變會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能改變,，損害認(rèn)知能力，然而科學(xué)家們并不清楚具體的分子機(jī)制,。
Tsai和她的同事在2009年發(fā)表的一篇論文中曾證實(shí)DISC1基因調(diào)控了細(xì)胞Wnt信號(hào)途徑,。Wnt信號(hào)在胚胎發(fā)育過程中參與促進(jìn)了神經(jīng)祖細(xì)胞增殖，因而與神經(jīng)疾病密切相關(guān),。
在這篇新文章中,，研究人員針對(duì)700多名受試者（其中包括精神病患者和對(duì)照健康人群）進(jìn)行了遺傳篩查，從中發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)DISC1基因變異體,。研究人員從中挑選出四個(gè)常見的DISC1突變?cè)谛∈?、斑馬魚和人類細(xì)胞中進(jìn)行了檢測(cè)驗(yàn)證,。研究結(jié)果顯示其中的3個(gè)變異體均導(dǎo)致了Wnt信號(hào)損害，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)分析證實(shí)DISC1是通過關(guān)閉Gsk3-β酶來調(diào)控Wnt信號(hào)的,。
盡管研究人員證實(shí)這些變異擾亂了大腦的正常發(fā)育,，然而任何一個(gè)變異似乎都還都不足以引發(fā)精神疾病。“許多人類群體都攜帶了這種遺傳缺陷,，但事實(shí)上他們可能只是存在一些大腦發(fā)育的缺陷,。這表明DISC1單基因突變還不足以導(dǎo)致精神紊亂，”Tsai說：“這并不難理解,，大腦是一個(gè)非凡的器官,，它具有很強(qiáng)大的能力通過其他機(jī)制來補(bǔ)償各種缺失。”
加拿大多倫多大學(xué)的藥理學(xué)副教授AlbertWong認(rèn)為這一研究具有重要的意義,。“Tsai研究室的這篇文章證實(shí)了DISC1變異體和Wnt/Gsk3-β信號(hào)與大腦發(fā)育之間的重要關(guān)聯(lián),，推動(dòng)我們進(jìn)一步地了解了大腦結(jié)構(gòu)和功能異常的機(jī)制，”AlbertWong說,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.neuron.2011.09.030
PMC:
PMID:
Common DISC1 Polymorphisms Disrupt Wnt/GSK3β Signaling and Brain Development
Karun K. Singh, Gianluca De Rienzo, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood, Jon Madison, Manuel Ferreira, Sarah Bergen, Cillian King, Pamela Sklar, Hazel Sive, Li-Huei Tsai
Disrupted in Schizophrenia-1 (DISC1) is a candidate gene for psychiatric disorders and has many roles during brain development. Common DISC1 polymorphisms (variants) are associated with neuropsychiatric phenotypes including altered cognition, brain structure, and function; however, it is unknown how this occurs. Here, we demonstrate using mouse, zebrafish, and human model systems that DISC1 variants are loss of function in Wnt/GSK3β signaling and disrupt brain development. The DISC1 variants A83V, R264Q, and L607F, but not S704C, do not activate Wnt signaling compared with wild-type DISC1 resulting in decreased neural progenitor proliferation. In zebrafish, R264Q and L607F could not rescue DISC1 knockdown-mediated aberrant brain development. Furthermore, human lymphoblast cell lines endogenously expressing R264Q displayed impaired Wnt signaling. Interestingly, S704C inhibited the migration of neurons in the developing neocortex. Our data demonstrate DISC1 variants impair Wnt signaling and brain development and elucidate a possible mechanism for their role in neuropsychiatric phenotypes.
