利福尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家Riverside已確定了β-抑制蛋白與短時(shí)記憶間的新關(guān)聯(lián)，此新關(guān)聯(lián)能為神經(jīng)疾病尤其是老年癡呆癥的治療方法打開一扇新大門,。
β-抑制蛋白在機(jī)體包括海馬細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞中均有表達(dá),，其中海馬是涉及學(xué)習(xí)與短時(shí)記憶形成的大腦區(qū)域。β-抑制蛋白，若缺失了則損傷小鼠正常學(xué)習(xí)，此蛋白是許多大腦中支持神經(jīng)元間聯(lián)接的"絞手架蛋白"之一。
當(dāng)我們大腦發(fā)育時(shí),，名為突觸的新聯(lián)接就在神經(jīng)元間形成了。在海馬中,，突觸形成是一個(gè)連續(xù)的過程,。當(dāng)我們學(xué)習(xí)新事物時(shí)，新聯(lián)接便形成,，并且一些舊聯(lián)接通過一個(gè)名為長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的過程而變得更強(qiáng),。但是，因?yàn)榇竽X容量有限,，其他的舊聯(lián)接通過一個(gè)名為長時(shí)程抑制（LTD）的過程必須解開以便形成新突觸,。
研究人員上周在期刊 Proceedings of the National Academy of Sciences 上在線報(bào)道，β-抑制蛋白通過調(diào)節(jié)"肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架"在突觸聯(lián)接與LTD的可塑性中發(fā)揮重要作用,，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架即形成神經(jīng)元"骨架"的動(dòng)態(tài)絲狀蛋白網(wǎng)絡(luò),，并參于形成新突觸聯(lián)接與解開舊突觸聯(lián)接。
"在一些象老年癡呆癥一樣的病理情況下,，舊突觸聯(lián)接喪失遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新突觸聯(lián)接形成,，這導(dǎo)致突觸整體喪失和短時(shí)記憶喪失"， 該研究的主要作者,、生物醫(yī)學(xué)科學(xué)副教授Iryna M. Ethell說,，"我們在小鼠上所做的工作表明，如果把β-抑制蛋白從神經(jīng)元中移除,，突觸的這種喪失就被阻止,。但是，我們也知道β-抑制蛋白是正常學(xué)習(xí)與記憶所必需的,，所以必需建立一種精細(xì)平衡,。這個(gè)平衡在將來通過醫(yī)療用藥可很容易達(dá)成"。 這是研究人員首次隨時(shí)隨地將β-抑制蛋白聯(lián)系老年癡呆癥和學(xué)習(xí)/記憶,。
Ethell解釋說，β-抑制蛋白作為供應(yīng)給控制木偶（神經(jīng)元間聯(lián)接）操縱線的木偶操縱者（肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架）的能量而被可視化,。因?yàn)榘l(fā)生的正常學(xué)習(xí),，木偶操縱者需要以特定指令移動(dòng)操縱線。但在老年癡呆患者中，這種能量供應(yīng)過度激活,，且操縱線以一種導(dǎo)致操縱線斷裂（突觸喪失）和木偶崩潰的紊亂形式牽拉,。雖然β-抑制蛋白移除可阻止這種崩潰，β-抑制蛋白的完全喪失將意味著木偶根本無運(yùn)動(dòng)（也就是大腦中無學(xué)習(xí)）,，這同樣地不是我們所希望的,。
"因此，β-抑制蛋白活性的選擇性調(diào)節(jié)是部分減少突觸分解所必需的",， Ethell實(shí)驗(yàn)室博士后工作人員,、此論文第一作者 Crystal G. Pontrello說，"理想地說,，你所想要的就是只清除一些無用的舊突觸聯(lián)接,，以便有空間制造新聯(lián)接"。
Ethell 和 Pontrello也加入了加州大學(xué)河濱分校Min-Yu Sun, Alice Lin, Todd A. Fiacco和 Kathryn A. DeFea的研究,。
此項(xiàng)研究由NIH授與Ethell的資助所支持,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1118803109
PMC:
PMID:
Cofilin under control of β-arrestin-2 in NMDA-dependent dendritic spine plasticity, long-term depression (LTD), and learning
C. G. Pontrello, M.-Y. Sun, A. Lin, T. A. Fiacco, K. A. DeFea, I. M. Ethell
Abstract Dendritic spines are dynamic, actin-rich structures that form the postsynaptic sites of most excitatory synapses in the brain. The F-actin severing protein cofilin has been implicated in the remodeling of dendritic spines and synapses under normal and pathological conditions, by yet unknown mechanisms. Here we report that β-arrestin-2 plays an important role in NMDA-induced remodeling of dendritic spines and synapses via translocation of active cofilin to dendritic spines. NMDAR activation triggers cofilin activation through calcineurin and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-mediated dephosphorylation and promotes cofilin translocation to dendritic spines that is mediated by β-arrestin-2. Hippocampal neurons lacking β-arrestin-2 develop mature spines that fail to remodel in response to NMDA. β-Arrestin-2-deficient mice exhibit normal hippocampal long-term potentiation, but significantly impaired NMDA-dependent long-term depression and spatial learning deficits. Moreover, β-arrestin-2-deficient hippocampal neurons are resistant to Aβ-induced dendritic spine loss. Our studies demonstrate unique functions of β-arrestin-2 in NMDAR-mediated dendritic spine and synapse plasticity through spatial control over cofilin activation.
