根據(jù)一項新的研究證實,，一種已經(jīng)進步II期臨床試驗實驗的,、治療癌癥的化合物能在阿爾茨海默氏癥的動物模型減慢神經(jīng)損傷和改善大腦功能。3月13,，Journal of Neuroscience雜志刊登的一則研究表明：埃博霉素D（EpoD）在阿爾茨海默氏病的小鼠模型（AD）中能有效地防止神經(jīng)損傷,、改善認(rèn)知表現(xiàn)。這些結(jié)果接揭示將來或許該藥物能用于早期AD患者治療,。
研究者從賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)博士,、文章第一作者張斌博士、高級研究員和資深作家,、神經(jīng)退行性疾病研究中心藥物發(fā)現(xiàn)部主任Kurt R. Brunden博士,，將EpoD給予記憶障礙的大腦衰老小鼠，大腦衰老小鼠大腦有類似的tau蛋白折疊錯誤纏繞現(xiàn)象（AD的一個標(biāo)志）,。在神經(jīng)細胞中,，tau蛋白正常的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)稱為微管結(jié)構(gòu)，蛋白折疊纏繞可能危及微管穩(wěn)定,，導(dǎo)致神經(jīng)細胞受損,。增加微管穩(wěn)定性的藥物可以提高AD等大腦中又蛋白纏繞形成的其他疾病中神經(jīng)-細胞功能。
類似FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物紫杉醇,，EpoD也有相同的穩(wěn)定微管作用機制,。這些藥物防止癌細胞增殖通過穩(wěn)定在細胞分裂染色體分離過程中發(fā)揮作用的特定微管。然而,，賓州大學(xué)的研究人員證實,，EpoD不像紫杉醇，EpoD很容易進入大腦因此可能用于治療AD和相關(guān)疾病,。
相比于沒有接受藥物的AD小鼠,，接收EpoD三個月后的老年AD小鼠的大腦中沒有額外的tau clumps形成，神經(jīng)-細胞功能也增加,。更重要的是,，EpoD處理的小鼠學(xué)習(xí)和記憶都得到改善。重要的是，產(chǎn)生這些功效的EpoD的劑量要比原先二期臨床試驗中在癌癥病人上使用的劑量要低得多,。研究者利用轉(zhuǎn)基因小鼠,，在小鼠給予EpoD后并沒有觀察到副作用包括抑制免疫系統(tǒng)和周圍神經(jīng)損傷。
這些結(jié)果表明低劑量的EpoD可能對AD和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病如額顳葉變性或進行性核上性麻痹具有治療效果,。
文章合著者CNDR主任,、Virginia M.-Y. Lee博士、賓夕法尼亞大學(xué)老齡研究所和CNDR的主任John Trojanowski博士介紹說利用微管穩(wěn)定藥物以抵消tau蛋白纏繞,、彌補tau正常功能損失的概念15年前就出現(xiàn)了,。
賓夕法尼亞CNDR的研究人員與文章其他作家Amos B. Smith III博士，羅德·湯普森化學(xué)系教授和賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系Carlo Ballatore博士共同合作,，早期在AD小鼠模型中研究評價了EpoD對微管穩(wěn)定性的作用,。EpoD不像其它許多穩(wěn)定微管的化合物，EpoD很容易進入大腦,，相比于存在血液中的時間,，EpoD存在于大腦里有更長的時間。此功能特征可以解釋為什么低劑量在AD小鼠模型中是同時有效,、又是安全的,。
這項新研究是對早先發(fā)表在2010年10月《神經(jīng)科學(xué)雜志》上的研究的延伸拓展。
這項研究是由國家衰老研究所和Marian S. Ware阿爾茨海默計劃資助,。（生物谷：Bioon）
doi:10.1523/JNEUROSCI.3059-10.2010
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Epothilone D Improves Microtubule Density, Axonal Integrity, and Cognition in a Transgenic Mouse Model of Tauopathy
Kurt R. Brunden1,*, Bin Zhang1,*, Jenna Carroll1, Yuemang Yao1, Justin S. Potuzak2, Anne-Marie L. Hogan2, Michiyo Iba1, Michael J. James1, et al.
Neurons in the brains of those with Alzheimer's disease (AD) and many frontotemporal dementias (FTDs) contain neurofibrillary tangles comprised of hyperphosphorylated tau protein. Tau normally stabilizes microtubules (MTs), and tau misfolding could lead to a loss of this function with consequent MT destabilization and neuronal dysfunction. Accordingly, a possible therapeutic strategy for AD and related “tauopathies” is treatment with a MT-stabilizing anti-cancer drug such as paclitaxel. However, paclitaxel and related taxanes have poor blood–brain barrier permeability and thus are unsuitable for diseases of the brain. We demonstrate here that the MT-stabilizing agent, epothilone D (EpoD), is brain-penetrant and we subsequently evaluated whether EpoD can compensate for tau loss-of-function in PS19 tau transgenic mice that develop forebrain tau inclusions, axonal degeneration and MT deficits. Treatment of 3-month-old male PS19 mice with low doses of EpoD once weekly for a 3 month period significantly improved CNS MT density and axonal integrity without inducing notable side-effects. Moreover, EpoD treatment reduced cognitive deficits that were observed in the PS19 mice. These results suggest that certain brain-penetrant MT-stabilizing agents might provide a viable therapeutic strategy for the treatment of AD and FTDs.
