4月23日,，《神經(jīng)病學(xué)文獻(xiàn)》(Archives of Neurology)在線發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，在臨床正常的老年人中,，與腦脊液高β淀粉樣蛋白水平相關(guān)的認(rèn)知功能減退僅在磷酸化Tau蛋白(p-tau)水平也升高的情況下才出現(xiàn),。
在這項(xiàng)研究中，加州大學(xué)圣迭戈分校放射科的Rahul S. Desikan博士及其同事采用來自美國和加拿大50個(gè)中心的107例健康對照者的數(shù)據(jù),，對臨床前期阿爾茨海默病(AD)的各種腦脊液AD標(biāo)志物之間的關(guān)系進(jìn)行了分析,。
研究者根據(jù)腦脊液樣本中的p-tau水平或β淀粉樣蛋白水平將這107例正常受試者分成4組：高p-tau水平組、低p-tau水平組,、高β淀粉樣蛋白水平組和低β淀粉樣蛋白水平組,。研究者對受試者平均隨訪3年，并采用整體臨床癡呆評定量表(CDR)、CDR–Sum of Boxes (CDR-SB)分量表和阿爾茨海默病評價(jià)量表-認(rèn)知(ADAS-cog)分量表定期評價(jià)認(rèn)知狀態(tài),。
認(rèn)知功能評價(jià)結(jié)果顯示,，高β淀粉樣蛋白水平組受試者只有在p-tau水平也升高的情況下才出現(xiàn)認(rèn)知功能減退。這些數(shù)據(jù)表明,，p-tau和β淀粉樣蛋白可能共同反映了臨床前期AD的潛在病理生物學(xué),。
具體而言，在老年人中,，腦脊液β淀粉樣蛋白1-42陽性狀態(tài)與整體CDR[β1=0.03,；標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)=0.01；P=0.04],、CDR-SB(β1=0.09,；SE=0.05；P＜0.05)和ADAS-cog(β1=0.59,；SE=0.23,；P=0.01)的改變顯著相關(guān)。為了確保研究結(jié)果不歸因于分類治療變量,，研究者還將腦脊液β-淀粉樣蛋白1-42作為連續(xù)變量進(jìn)行分析,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦脊液低β淀粉樣蛋白1-42水平與整體CDR(β-系數(shù)=-0.0002；SE=0.0001,；P=0.03),、CDR-SB(β-系數(shù)=-0.0009；SE=0.0004,；P=0.04)和ADAS-cog(β-系數(shù)=-0.005,；SE=0.002；P=0.02)的改變顯著相關(guān),。
從臨床角度來看,，這些結(jié)果表明，腦脊液β淀粉樣蛋白和腦脊液p-tau這2種生物標(biāo)志物結(jié)合起來可更好地發(fā)現(xiàn)進(jìn)展至AD癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高的老年人,。研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào),，有必要開發(fā)特異性靶向作用于tau蛋白的治療,，靶向作用于tau蛋白磷酸化和聚集等下游事件的治療方法可能會提供額外的益處,。
研究者表示，由于該研究的受試者為高度選擇的健康老年人,，因此研究結(jié)果還有待在納入普通老年人隊(duì)列的未來研究中加以驗(yàn)證,。
在隨刊述評中，華盛頓大學(xué)圣路易斯分校神經(jīng)系統(tǒng)疾病希望中心及查爾斯·F和喬安妮·奈特阿爾茨海默病研究中心的David M. Holtzman博士指出,，該研究結(jié)果強(qiáng)烈提示,，在年齡55~85歲的健康老年人中，通過檢測β-淀粉樣蛋白和p-tau蛋白可識別約20%具有認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)的老年人。另外,，或許現(xiàn)在已是時(shí)候招募此類受試者進(jìn)行二級預(yù)防研究,，探討針對tau蛋白病、β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)炎癥的治療是否對這種臨床前期AD有益(Arch. Neurol. 2012 April 23 [doi:10.1001/archneurol.2012.587]),。
該研究獲美國國立衛(wèi)生研究院和圣迭戈阿爾茨海默病學(xué)會支持,。Desikan博士的同事聲明與多家公司存在聯(lián)系。Holtzman博士聲明與百時(shí)美施貴寶等多家公司存在聯(lián)系,，并且其研究工作獲美國國立衛(wèi)生研究院等多家機(jī)構(gòu)支持,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1001/archneurol.2011.3354
PMC:
PMID:
Amyloid-β–Associated Clinical Decline Occurs Only in the Presence of Elevated P-tau
Rahul S. Desikan, MD, PhD; Linda K. McEvoy, PhD; Wesley K. Thompson, PhD; Dominic Holland, PhD; James B. Brewer, MD, PhD; Paul S. Aisen, MD; Reisa A. Sperling, MD; Anders M. Dale, PhD; for the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
Objective To elucidate the relationship between the 2 hallmark proteins of Alzheimer disease (AD), amyloid-β (Aβ) and tau, and clinical decline over time among cognitively normal older individuals.
Design A longitudinal cohort of clinically and cognitively normal older individuals assessed with baseline lumbar puncture and longitudinal clinical assessments.
Setting Research centers across the United States and Canada.
Patients: We examined 107 participants with a Clinical Dementia Rating (CDR) of 0 at baseline examination.
Main Outcome Measures Using linear mixed effects models, we investigated the relationship between cerebrospinal fluid (CSF) phospho-tau 181 (p-tau181p), CSF Aβ1-42, and clinical decline as assessed using longitudinal change in global CDR, CDR–Sum of Boxes, and the Alzheimer Disease Assessment Scale–cognitive subscale.
Results We found a significant relationship between decreased CSF Aβ1-42 and longitudinal change in global CDR, CDR–Sum of Boxes, and Alzheimer Disease Assessment Scale–cognitive subscale in individuals with elevated CSF p-tau181p. In the absence of CSF p-tau181p, the effect of CSF Aβ1-42 on longitudinal clinical decline was not significantly different from 0.
Conclusions In cognitively normal older individuals, Aβ-associated clinical decline during a mean of 3 years may occur only in the presence of ongoing downstream neurodegeneration.
