2012年8月22日 訊 /生物谷BIOON/ --一目前為止,，阿爾茨海默氏癥的根本原因仍沒有被完全理解，但大量研究證據(jù)指向了β-淀粉樣蛋白的積累,，β-淀粉樣蛋白是一種對神經(jīng)細(xì)胞有毒性的蛋白質(zhì),。β-淀粉樣蛋白的形成是由幾種酶共同作用來完成的，其中就包括BACE1,。大多數(shù)阿爾茨海默氏病患者BACE1的水平是升高的,，這反過來又導(dǎo)致更多的腦損傷β-淀粉樣蛋白的聚集。
相關(guān)研究論文發(fā)表在8月15日的Journal of Neuroscience雜志上,，桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所研究人員發(fā)現(xiàn)BACE1并不僅僅是幫助β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,，它也調(diào)節(jié)其他引發(fā)記憶力減退的細(xì)胞過程。這意味著,，只抑制BACE1酶活性的手段以防止或治療阿爾茨海默氏病是不足夠的,，研究人員認(rèn)為還要阻止細(xì)胞BACE1酶的生成。
Huaxi Xu博士說：記憶衰退是一個很大的問題,，這不只是在阿爾茨海默氏癥患者身上出現(xiàn),，這是一個正常的人口老齡化問題。在這項研究中，我們希望除了能夠更好地了解BACE1調(diào)控β-淀粉樣蛋白的生成外,，更想進一步探究其是如何引發(fā)記憶力減退的,。
為了完成上述目的，Xu和他的團隊使用生成人BACE1的小鼠模型,。小鼠能產(chǎn)生不同類型的β-淀粉樣蛋白,，但其毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于比人類身上產(chǎn)生的。因此,，這個小鼠生物系統(tǒng)中可以探究BACE1的功能是如何獨立于β-淀粉樣蛋白形成的,。如果BACE1只對β-淀粉樣蛋白的生成有作用，研究人員希望當(dāng)老鼠生成人BACE1時,，BACE1沒有其它功效,，因為老鼠體內(nèi)β-淀粉樣蛋白的毒性不大，多余的BACE1是沒有什么影響的,。相反,，他們發(fā)現(xiàn)BACE1還影響學(xué)習(xí)和記憶損失，說明BACE1還存在一個輔助功能,。
如果BACE1對β-淀粉樣蛋白的生成沒有什么作用,，那么BACE1是發(fā)揮什么功效的呢？很多年前,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在大腦中的一種蛋白激酶A（PKA）的蛋白質(zhì)能更好地指導(dǎo)細(xì)胞新陳代謝,，同時又在記憶形成中起著重要的作用。在這項研究中,，Xu和他的同事們發(fā)現(xiàn)BACE1 破壞細(xì)胞生成PKA所需的其他分子。通過該機制,，BACE1滅活PKA,，以此來抑制小鼠的記憶形成，即使在β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性不存在的情況下,。
Xu說：因此,，當(dāng)涉及到對記憶時影響時，BACE1具有雙重作用,。但是這也意味著,，靶向BACE1的治療方法可能對阿爾茨海默氏病甚至是正常的老年化有關(guān)的記憶力喪失的治療存在缺陷，這也就是為什么我們現(xiàn)在正在尋找阻止大腦中BACE1表達的原因,。（生物谷：Bioon.com）
編譯子：Brain enzyme is double whammy for Alzheimer's disease
doi:10.1523/ JNEUROSCI.0757-12.2012
PMC:
PMID:
Alzheimer's β-Secretase (BACE1) Regulates the cAMP/PKA/CREB Pathway Independently of β-Amyloid
Yaomin Chen1,2,*, Xiumei Huang1,2,*, Yun-wu Zhang1, Edward Rockenstein3, Guojun Bu1, Todd E. Golde4, Eliezer Masliah3, and Huaxi Xu1,2
β-Amyloid protein (Aβ), the major component of neuritic plaques in Alzheimer's disease (AD), is derived from proteolytic cleavages of the amyloid precursor protein (APP) by β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) and the γ-secretase complex. BACE1 is the rate-limiting enzyme for Aβ production, and an increase in BACE1 level/activity contributes to the pathogenesis of sporadic AD. In addition to cleaving APP for Aβ generation, BACE1 plays multiple physiological roles including the regulation of synaptic functions. Here, we found that overexpression of BACE1 reduces cAMP response element binding protein (CREB) phosphorylation, protein kinase A (PKA) activity, and cAMP levels, whereas downregulation of BACE1 has the opposite effect. We showed that BACE1's effect is independent of its activity for Aβ production, which is corroborated by the observation that BACE1 transgenic mice have impaired learning/memory in the absence of neurotoxic human Aβ. Furthermore, we demonstrated that BACE1 interacts via its transmembrane domain with adenylate cyclase, resulting in reduction of cellular cAMP levels and thus PKA inactivation and reduced CREB phosphorylation. Our study suggests that in addition to its function as the β-secretase to produce Aβ, BACE1 may contribute to the memory and cognitive deficits typical of AD by regulating the cAMP/PKA/CREB pathway, which is important for memory functions.
