最近，《自然》雜志在線發(fā)表的一項中國,、美國,、西班牙科學家合作研究成果，首次結(jié)合多能干細胞和基因組靶向修飾技術(shù),，揭示了帕金森氏癥神經(jīng)干細胞隨著衰老過程而發(fā)生的退行性病變,。
中科院生物物理研究所研究員劉光慧作為中方合作者接受《中國科學報》專訪時表示,，這一研究成果為診斷、預(yù)防與治療帕金森氏癥提供了新的潛在靶點,。
帕金森氏癥又稱“震顫麻痹”,，是一種在老齡群體中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前,，學術(shù)界對帕金森氏癥神經(jīng)細胞退行性病變的原因和發(fā)病機理尚不明確,。揭示帕金森氏癥的分子機理，一直是中外科學家不懈努力的目標,。
“同國際上大多數(shù)實驗室的研究興趣不同,，我們提出的科學問題是能否利用iPSc（誘導(dǎo)性多能干細胞）技術(shù)研究人類衰老。”劉光慧表示,。
自2009年開始,，劉光慧等開始利用iPSc技術(shù)研究兒童早衰癥的分子機理。2010年,，他們在國際上首次修復(fù)了早衰癥iPSc中的致病基因突變,，成功阻止了患病兒童血管平滑肌細胞的過早老化。2011年,，其兩項相關(guān)成果分別在《自然》和《細胞—干細胞》雜志上發(fā)表,。
幾乎在研究兒童早衰癥的同時，劉光慧研究組利用iPSc技術(shù)又對攜帶帕金森氏癥致病基因LRRK2（G2019S）突變的患者神經(jīng)細胞展開了研究,，并首次揭示了核膜異常,，以及腦內(nèi)神經(jīng)干細胞漸進性功能衰退在帕金森氏癥發(fā)生發(fā)展中的作用。
這使他們意識到,，沿著這個研究方向走下去,，有可能在臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復(fù)患者神經(jīng)前體細胞，從而治療帕金森氏癥,。
但當時國際上尚缺乏研究帕金森氏癥衰老機制的模型,。大多數(shù)帕金森氏癥研究利用轉(zhuǎn)基因小鼠或藥理學小鼠模型，而小鼠的神經(jīng)生物學特征和衰老過程與人類具有很大的區(qū)別,。
“我們的工作為研究人類自身衰老過程和衰老相關(guān)疾病提供了原創(chuàng)性思路,。”劉光慧說。他們在國際上率先將研究體系轉(zhuǎn)化到研究人類自身的衰老相關(guān)的疾病上來,。
劉光慧告訴記者,，他們實現(xiàn)了“體外創(chuàng)建”帕金森氏癥特異的人類胚胎干細胞。原則上,，這是研究人類帕金森氏癥及其他衰老相關(guān)疾病分子機理的最佳的,、“無偏見”的體外模型系統(tǒng)。
而且,，他們利用iPSc技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個全新且未知的帕金森氏癥相關(guān)的神經(jīng)干細胞表型,，大大擴展了人們對該病的認識,。以前的研究大多利用iPSc模型來“確證”已知體系中的疾病機理或表型，劉光慧等人的工作則首次利用iPSc模型來揭示未知疾病的表型和機理,。
國際著名帕金森氏癥研究專家Mark Cookson博士談到該研究時表示：“這在帕金森氏癥研究領(lǐng)域開辟了一個嶄新的大方向,。”
更為重要的是，劉光慧等人的研究為臨床上利用藥物和細胞治療帕金森氏癥提供了新的思路,。
對于iPSc的臨床應(yīng)用,，細胞治療僅是其中的一部分。劉光慧指出,，利用iPSc疾病模型進行疾病機理研究,，尋找新型藥物干預(yù)靶點，發(fā)現(xiàn)新型的可逆轉(zhuǎn)疾病表型的化合物,，是另一條實現(xiàn)臨床治療的有效途徑,。
“但在應(yīng)用任何新技術(shù)進行治療之前都必須非常謹慎。”劉光慧強調(diào),，通過不斷加強實驗室之間及實驗室同臨床之間的合作,，可能會縮短利用干細胞產(chǎn)品治療人類退行性疾病的時間。不過,，具體的時間表目前還很難預(yù)測。
“我們科研人員的努力工作就是為了能早一天實現(xiàn)這一美好夢想,。”劉光慧說,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nature11557
PMC:
PMID:
Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2
Liu GH, Qu J, Suzuki K, Nivet E, Li M, Montserrat N, Yi F, Xu X, Ruiz S, Zhang W, Wagner U, Kim A, Ren B, Li Y, Goebl A, Kim J, Soligalla RD, Dubova I, Thompson J, Iii JY, Esteban CR, Sancho-Martinez I, Belmonte JC.
Nuclear-architecture defects have been shown to correlate with the manifestation of a number of human diseases as well as ageing. It is therefore plausible that diseases whose manifestations correlate with ageing might be connected to the appearance of nuclear aberrations over time. We decided to evaluate nuclear organization in the context of ageing-associated disorders by focusing on a leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) dominant mutation (G2019S; glycine-to-serine substitution at amino acid 2019), which is associated with familial and sporadic Parkinson's disease as well as impairment of adult neurogenesis in mice. Here we report on the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from Parkinson's disease patients and the implications of LRRK2(G2019S) mutation in human neural-stem-cell (NSC) populations. Mutant NSCs showed increased susceptibility to proteasomal stress as well as passage-dependent deficiencies in nuclear-envelope organization, clonal expansion and neuronal differentiation. Disease phenotypes were rescued by targeted correction of the LRRK2(G2019S) mutation with its wild-type counterpart in Parkinson's disease iPSCs and were recapitulated after targeted knock-in of the LRRK2(G2019S) mutation in human embryonic stem cells. Analysis of human brain tissue showed nuclear-envelope impairment in clinically diagnosed Parkinson's disease patients. Together, our results identify the nucleus as a previously unknown cellular organelle in Parkinson's disease pathology and may help to open new avenues for Parkinson's disease diagnoses as well as for the potential development of therapeutics targeting this fundamental cell structure.
