2012年12月01日 訊 /生物谷BIOON/ --來自美國紐約大學蘭貢醫(yī)學中心(NYU Langone Medical Center)的研究人員鑒定出兩個基因參與建立呼吸所需的神經元回路,。他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于人們開發(fā)出治療脊髓損傷和諸如肌肉萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)之類的神經退化性疾病的療法。相關研究結果發(fā)表在2012年12月那期的Nature Neuroscience期刊上,。
這項研究鑒定出一種分子密碼能夠區(qū)分一組控制肌肉的被稱作膈神經運動柱(phrenic motor column, PMC)的神經元,。這些細胞可能是人體最重要的運動神經元。
PMC神經元沿著它們的成束軸突持續(xù)傳遞電化學信號到隔膜肌上,，從而允許肺部按照自然的呼吸節(jié)律進行擴張和放松,。論文通信作者Jeremy Dasen博士說，“我們如今擁有一系列分子標記物來區(qū)分PMC神經元和其他的運動神經元群體,，這樣我們就能夠詳細地研究它們和尋找出選擇性地增加它們存活的方法,。”PMC神經元退化是患有ALS和脊髓損傷的病人的主要原因,。
為了在小鼠體內找出區(qū)分PMC神經元和它們周圍的脊髓運動神經元,，論文第一作者Polyxeni Philippidou博士將一種逆行的熒光示蹤劑注射進膈神經(phrenic nerve)中，其中膈神經將PMC和隔膜連接在一起,。他接著尋找當示蹤劑返回PMC中時發(fā)生熒光的脊髓神經元,。他使用在運動神經元及其軸突中表達綠色熒光蛋白(green fluorescent protein, GFP)的轉基因小鼠來觀察膈神經。在注意到這些PMC神經元的特征性基因表達模式后,，Philippidou博士開始確定它們的特異性作用,。最終,，他利用一種復雜的轉基因小鼠品種揭示出兩個基因Hoxa5和Hoxc5是PMC正確發(fā)育的主要控制者。
當在小鼠胚胎運動神經元中沉默基因Hoxa5和Hoxc5時,，研究人員發(fā)現(xiàn)PMC不能形成正常的緊密柱狀結構,，而且也不能與隔膜正確地連接在一起，從而使得新生的動物不能呼吸,。Dasen博士說,，“即便在胎兒發(fā)育后期剔除這些基因，PMC神經元群體下降,，而且膈神經在隔膜肌上不能形成足夠的分支,。”
Dasen博士計劃利用這些發(fā)現(xiàn)來協(xié)助理解更為廣泛的呼吸回路，包括腦干中產生節(jié)律的神經元,，其中這些神經元對二氧化碳水平,、壓力和其他環(huán)境因子作出反應。
doi: 10.1038/nn.3242
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PMID:
Sustained Hox5 gene activity is required for respiratory motor neuron development
Polyxeni Philippidou,1 Carolyn M Walsh,1 Josée Aubin,2 Lucie Jeannotte2 & Jeremy S Dasen
Respiration in mammals relies on the rhythmic firing of neurons in the phrenic motor column (PMC), a motor neuron group that provides the sole source of diaphragm innervation. Despite their essential role in breathing, the specific determinants of PMC identity and patterns of connectivity are largely unknown. We show that two Hox genes, Hoxa5 and Hoxc5, control diverse aspects of PMC development including their clustering, intramuscular branching, and survival. In mice lacking Hox5 genes in motor neurons, axons extend to the diaphragm, but fail to arborize, leading to respiratory failure. Genetic rescue of cell death fails to restore columnar organization and branching patterns, indicating these defects are independent of neuronal loss. Unexpectedly, late Hox5 removal preserves columnar organization but depletes PMC number and branches, demonstrating a continuous requirement for Hox function in motor neurons. These findings indicate that Hox5 genes orchestrate PMC development through deployment of temporally distinct wiring programs.
