再生醫(yī)學的最重要的目標之一是研發(fā)出對中風的新的治療方法,。到目前為止,，對此病的干細胞研究一直聚焦于研發(fā)出治療性的神經(jīng)元——它是腦子中電脈沖的主要的推進者——來修復當輸送到大腦的氧氣由于某血管因血塊堵塞或血管破裂而受限所引起的組織損傷。然而,，加州大學戴維斯分校的新的研究顯示,，其它細胞可能更勝任該任務。
今日發(fā)表在《自然-通訊》Nature Communications雜志上的這項大型的合作研究發(fā)現(xiàn),，星形細胞——它們是轉運關鍵性營養(yǎng)素及形成血腦屏障的神經(jīng)細胞——可以保護腦組織并減少因為中風及其它缺血性腦部疾病而導致的傷殘,。
加州大學戴維斯分校的生物化學及分子醫(yī)學副教授及本研究的資深作者Wenbin Deng說：“星形細胞因為它們起著對神經(jīng)元的支持性作用而常常被認為只是‘管家’細胞，但其實它們是十分復雜的,。它們對數(shù)種腦功能是至關重要的并被認為會保護神經(jīng)元免受損傷及死亡,。它們不是像神經(jīng)元那樣的可興奮細胞，因此對其的駕馭較為容易,。我們希望從中風開始探索它們在治療神經(jīng)性疾病方面的潛力,。”
Deng補充說，星形細胞的治療潛力還沒有在這一背景下進行過研究,，因為要讓它們達到干細胞治療所需的純度是富有挑戰(zhàn)性的,。此外，人們對與保護及修復腦損傷相關聯(lián)的特定類型的星形細胞還不十分了解,。
該研究團隊在開始時用一種被稱作Olig2的轉錄因子（這是一種能夠激活基因的蛋白）將人類胚胎干細胞分化成為星形細胞,。這種方法產(chǎn)生了一種先前未被發(fā)現(xiàn)的叫做Olig2PC-Astros的星形細胞類型。更為重要的是，它產(chǎn)生的那些星形細胞的純度幾乎達到100%,。
研究人員接著比較了Olig2PC-Astros,、另外一種叫做NPC-Astros的星形細胞及沒有接受任何治療對三組有著缺血性腦損傷的大鼠的作用。那些移植了Olig2PC-Astros的大鼠經(jīng)歷了優(yōu)越的神經(jīng)元保護加上較高濃度的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）,，后者是一種與神經(jīng)生長和存活相關的蛋白,。移植了NPC-Astros 或未接受治療的大鼠顯示出的神經(jīng)元喪失水平要高得多,。
為了確定星形細胞是否會對行為造成影響,，研究人員用一種水迷宮來衡量大鼠的學習和記憶。在該迷宮中,，這些大鼠需要用記憶力而不是視覺來到達某目的地,。在移植后14天進行測試時，與那些接受NPC-Astros或未接受治療的大鼠相比,，這些接受了Olig2PC-Astros的大鼠會以顯著較少的時間來通過該迷宮,。
研究人員用細胞培養(yǎng)試驗來確定星形細胞是否可保護受到氧化應激的神經(jīng)元；氧化應激在中風后的腦損傷中扮演著一種重要的角色,。他們將與這兩種星形細胞共同培養(yǎng)的神經(jīng)元暴露于過氧化氫以重復氧化應激,。他們發(fā)現(xiàn)，盡管這兩種類型的星形細胞都提供了保護,，但Olig2PC-Astros具有更大的抗氧化作用,。進一步的研究顯示，Olig2PC-Astros具有較高濃度的Nrf2蛋白,，后者會在小鼠神經(jīng)元中增加抗氧化活性,。
Deng說：“我們驚訝并欣喜地發(fā)現(xiàn)，Olig2PC-Astros除了能重建改善學習和記憶的神經(jīng)回路之外,，還可保護神經(jīng)元免受氧化應激的損害,。”
研究人員還研究了新確認的星形細胞的遺傳品質。全基因組微陣列研究顯示,，它們與標準的NPC-Astros在遺傳基因上是類似的,。然而，Olig2PC-Astros則表達了更多的與神經(jīng)保護相關的基因（諸如BDNF和血管活性內皮生長因子,，或VEGF）,。這些基因中有許多可幫助調節(jié)突觸的形成及功能；突觸攜帶著神經(jīng)元之間的信號,。
另外的試驗顯示,，Olig2PC-Astros和NPC-Astros都可加快小鼠神經(jīng)元中的突觸發(fā)育。然而,，Olig2PC-Astros則比NPC-Astros有著顯著更大的保護作用,。
除了在治療上有幫助之外，Olig2PC-Astros沒有顯示有腫瘤形成，它們仍然留在它們被移植時的腦部區(qū)域,，不會分化成為諸如神經(jīng)元等其它的細胞類型,。
加州大學戴維斯分校再生療法研究所負責人Jan Nolta說：“Deng博士的團隊顯示，這種從胚胎干細胞得到星形細胞的新方法可制造一個比獲取星形細胞的標準方法更為純凈且功能更優(yōu)越的新的細胞群,。在該腦損傷模型中所見的功能改善就像是有著較高濃度的BDNF一樣令人印象深刻,。我期待著看到將這項工作擴展到諸如亨廷頓氏病和其它疾病等的其它的腦部疾病模型中去；在這些疾病中,，已知BDNF具有正面的作用,。”
Deng補充說，這些結果可帶來對許多神經(jīng)退行性病變的干細胞治療,。
Deng說：“通過創(chuàng)造一群高度純凈的星形細胞并顯示它們兼具治療裨益及安全性,，我們開啟了用這些細胞來恢復諸如阿爾茨海默氏病、癲癇,、創(chuàng)傷性腦病,、腦癱及脊髓損傷等疾病的腦功能的可能性。”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms3196
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hESC-derived Olig2+ progenitors generate a subtype of astroglia with protective effects against ischaemic brain injury
Peng Jiang, Chen Chen, Ruimin Wang, Olga V. Chechneva, Seung-Hyuk Chung, Mahendra S. Rao, David E. Pleasure, Ying Liu, Quanguang Zhang & Wenbin Deng
Human pluripotent stem cells (hPSCs) have been differentiated to astroglia, but the utilization of hPSC-derived astroglia as cell therapy for neurological diseases has not been well studied. Astroglia are heterogeneous, and not all astroglia are equivalent in promoting neural repair. A prerequisite for cell therapy is to derive defined cell populations with superior therapeutic effects. Here we use an Olig2-GFP human embryonic stem cell (hESC) reporter to demonstrate that hESC-derived Olig2+ progenitors generate a subtype of previously uncharacterized astroglia (Olig2PC-Astros). These Olig2PC-Astros differ substantially from astroglia differentiated from Olig2-negative hESC-derived neural progenitor cells (NPC-Astros), particularly in their neuroprotective properties. When grafted into brains subjected to global ischaemia, Olig2PC-Astros exhibit superior neuroprotective effects and improved behavioural outcome compared to NPC-Astros. Thus, this new paradigm of human astroglial differentiation is useful for studying the heterogeneity of human astroglia, and the unique Olig2PC-Astros may constitute a new cell therapy for treating cerebral ischaemia and other neurological diseases.
