B記憶細(xì)胞的產(chǎn)生需要CD4+T細(xì)胞的輔助和包括對(duì)靶B細(xì)胞上的CD40的觸發(fā)。幾個(gè)近來(lái)的研究顯示,，記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生涉及類似信號(hào),。一般認(rèn)為，與B細(xì)胞相反,，T細(xì)胞的激活和分裂,，效應(yīng)功能的獲得和記憶的產(chǎn)生是整個(gè)發(fā)育過(guò)程中的一部分， 這些是相互聯(lián)系的連續(xù)事件1,。而近來(lái)的發(fā)表數(shù)據(jù)顯示 CD8+記憶性T細(xì)胞同樣依賴于輔助性CD4+T細(xì)胞,，并且認(rèn)為CD8+ 記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生和記憶性B 細(xì)胞的產(chǎn)生非常相似2-4 。

在缺乏CD4+T細(xì)胞輔助的情況下,，B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞能夠分裂和獲得效應(yīng)功能,。負(fù)責(zé)再次免疫應(yīng)答的記憶性細(xì)胞的產(chǎn)生必需有CD4+ T細(xì)胞的輔助。記憶細(xì)胞的發(fā)育是不可逆轉(zhuǎn)的,，在靶細(xì)胞中（B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞）需要CD40參與,。

什么是記憶性淋巴細(xì)胞？定義記憶性B細(xì)胞和描述它們產(chǎn)生的主要步驟對(duì)于免疫學(xué)家來(lái)說(shuō)并不困難5：一個(gè)記憶性B細(xì)胞是一個(gè)已經(jīng)完成了免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞突變的細(xì)胞,。這個(gè)分化過(guò)程開始于初次免疫應(yīng)答后期,，發(fā)生在特定的部位-生發(fā)中心（germinal center），并且是嚴(yán)格依賴于抗原特異性CD4+T細(xì)胞的輔助,。CD4+ 輔助細(xì)胞通過(guò)B細(xì)胞表面的CD40蛋白觸發(fā)幼稚的B細(xì)胞成為記憶性的B細(xì)胞,。 B細(xì)胞依靠自己而發(fā)生的分裂和獲得效應(yīng)功能，不足以產(chǎn)生記憶性B細(xì)胞,。 B細(xì)胞能夠廣泛地增殖和分泌IgM（對(duì)抗原或者有絲分裂原的應(yīng)答）而不會(huì)轉(zhuǎn)變成記憶細(xì)胞,。記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生是漸進(jìn)的，開始于初次免疫應(yīng)答的擴(kuò)展后期,，完成于抗原被消除以前,。有趣的是，抗原被清除的時(shí)刻,，并不考慮是定義B記憶細(xì)胞的時(shí)候,，但卻可以定義T記憶細(xì)胞（T細(xì)胞在抗原存在時(shí)被認(rèn)為是效應(yīng)者）。 同樣地,，CD4介導(dǎo)CD40信號(hào)而誘導(dǎo)B細(xì)胞分化的過(guò)程是不可逆的,，并且是誘導(dǎo)B記憶性細(xì)胞所必需和充分的5。 記憶性B細(xì)胞和幼稚B細(xì)胞或者激活的B細(xì)胞,，在性質(zhì)上是有差別的,，類型轉(zhuǎn)換的重要性和為有效的B細(xì)胞應(yīng)答而發(fā)生的體細(xì)胞突變，致使記憶性B細(xì)胞的定義簡(jiǎn)單化,。

T記憶細(xì)胞的定義要更難下一些,。T細(xì)胞同樣也發(fā)生激活后持久的改變。然而,，T細(xì)胞的激活和分裂可來(lái)自不同類型的刺激和導(dǎo)致不同功能性的后果,。在淋巴細(xì)胞減少癥的宿主,，且缺乏抗原刺激的情況下，T細(xì)胞可以獲得一個(gè)激活的表型和產(chǎn)生分裂6,?？乖膯?dòng)可以改善或降低T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)能力7。這樣,，記憶性T細(xì)胞的定義就沒有B細(xì)胞那么明晰,。

在近期的《自然》雜志上，Janssen等重新評(píng)價(jià)了CD4+細(xì)胞在CD8+細(xì)胞對(duì)交叉遞呈抗原或淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的免疫應(yīng)答中的作用,，在上述情況下,，抗原特異性T細(xì)胞在初次免疫應(yīng)答中的增殖和分化不需要CD4+細(xì)胞的輔助：分裂、γ干擾素分泌和CTL的活性是在缺乏CD4+輔助性T細(xì)胞存在的情況下被誘導(dǎo),。 相反,，CD8+T細(xì)胞在沒有CD4+T細(xì)胞的情況下，當(dāng)再次接觸抗原的時(shí)候,，只有很少的增殖,。被CD4+輔助細(xì)胞介導(dǎo)的信號(hào)只是在初次免疫應(yīng)答的開始幾天和誘導(dǎo)不可逆轉(zhuǎn)分化的需要，在應(yīng)答后期撤除CD4+輔助性T細(xì)胞對(duì)記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生沒有影響,。

這些結(jié)果驗(yàn)證了早期從其他實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù),。在體內(nèi)，雄性抗原特異性的和用雄性抗原遞呈細(xì)胞（APC）免疫的幼稚CD8+T細(xì)胞,，無(wú)需CD4+T細(xì)胞的輔助就可以通過(guò)初次免疫應(yīng)答進(jìn)行增殖和清除雄性抗原遞呈細(xì)胞2, 3,。然而， 這些細(xì)胞永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)育成記憶性CD8+T細(xì)胞,。它們?cè)谠俅蚊庖邞?yīng)答中,，很少增殖，并且它們分泌的細(xì)胞因子仍然和幼稚時(shí)期的細(xì)胞相似2, 3,。 在這個(gè)體系中,，表明CD8+T細(xì)胞向記憶細(xì)胞的分化是逐步進(jìn)行的。確實(shí)在正常情況下,，CD8+T細(xì)胞在初次免疫應(yīng)答的后期其分泌細(xì)胞因子的量（記憶細(xì)胞主要特性之一）開始增加3,。CD4+輔助性T細(xì)胞分泌的誘導(dǎo)信號(hào)導(dǎo)致CD8+細(xì)胞的不可逆分化2。 因此,，所有這些實(shí)驗(yàn),，包括不同的實(shí)驗(yàn)方法和對(duì)不同CD8+細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答研究，得到相同的結(jié)論,。 CD8+ T 細(xì)胞的活化,、分裂和獲得效應(yīng)功能可以在缺乏輔助T細(xì)胞的情況下出現(xiàn)。然而,，這些不能產(chǎn)生記憶性CD8+細(xì)胞在再次免疫應(yīng)答中增強(qiáng)效應(yīng),。要產(chǎn)生這些記憶性CD8+細(xì)胞,，必需有來(lái)自抗原特異性CD4+輔助T細(xì)胞的額外信號(hào)的作用。

CD4+輔助細(xì)胞是如何誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞記憶的,？一般認(rèn)為CD4+T細(xì)胞輔助CD8+T細(xì)胞同樣包括CD40L-CD40之間的相互作用： CD40 和 CD40L 缺乏損害CD8+ T 細(xì)胞的應(yīng)答,，并且抗CD40的抗體可以替代CD4+T細(xì)胞的輔助作用8-10。因?yàn)镃D8+T細(xì)胞被認(rèn)為缺乏CD40,，抗CD40抗體被推測(cè)是通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞（APC）來(lái)激活的。在這些事件中,，CD4+T細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞的輔助是間接的： CD4+ T 細(xì)胞是通過(guò)調(diào)節(jié)APC細(xì)胞來(lái)激活CD8+T細(xì)胞的9,。 這個(gè)假設(shè)很符合T淋巴細(xì)胞有一個(gè)完整的分化程序的想法，被活化啟動(dòng)事件所調(diào)節(jié)1,。 然而,，近來(lái)顯示當(dāng)APC細(xì)胞是CD40-/-時(shí)，CD8+T細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞的輔助下,，同樣能分化為記憶性T細(xì)胞ref. 3,。 這個(gè)難題通過(guò)發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞在激活后實(shí)際上暫時(shí)表達(dá)CD40而被解決 ：有無(wú)抗原特異性CD4+T細(xì)胞的輔助 CD40-/- CD8+ T 細(xì)胞都不能分化成為記憶細(xì)胞3。 象B細(xì)胞一樣,，所有CD8+T細(xì)胞分化所需的輔助信號(hào)都要通過(guò)活化的CD8+淋巴細(xì)胞表達(dá)的CD40分子3 ,。

這些數(shù)據(jù)說(shuō)明兩點(diǎn)：第一，CD8+T細(xì)胞的激活,、分裂和獲得效應(yīng)功能與產(chǎn)生記憶性CD8+T細(xì)胞無(wú)關(guān),， 他們顯示僅僅大量分裂，而不能產(chǎn)生記憶細(xì)胞在再次免疫應(yīng)答中產(chǎn)生有效反應(yīng),。這表明有效的記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生和細(xì)胞分裂一樣,，是一個(gè)分化過(guò)程。第二,，這些數(shù)據(jù)證明,，CD8+T細(xì)胞表達(dá)CD40是這些分化過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)。CD8+T記憶細(xì)胞的產(chǎn)生明顯和記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生相仿,。兩個(gè)過(guò)程涉及一個(gè)依賴于抗原特異性CD4+T細(xì)胞輔助的分化步驟2-4,；是不可逆的2-4； 在初次免疫應(yīng)答擴(kuò)展（expansion）階段后期逐漸出現(xiàn)3,；并且B細(xì)胞 或CD8+T細(xì)胞上CD40的觸發(fā)具有相同的機(jī)制3,。

這些數(shù)據(jù)為弄清與CD8+記憶細(xì)胞相關(guān)的分化程序奠定了基礎(chǔ)。它們同樣具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值,。的確,，抗CD40抗體可以糾正因缺乏抗原特異性CD4+T細(xì)胞的輔助而出現(xiàn)的CD8+細(xì)胞功能障礙，例如HIV感染期間就出現(xiàn)這種情況,。 現(xiàn)在T細(xì)胞免疫學(xué)家同樣使用新的記憶性CD8+T細(xì)胞的定義：在抗原刺激后能夠比幼稚細(xì)胞更好的增殖和分泌更多細(xì)胞因子的細(xì)胞,。 應(yīng)答的功效是可能與免疫保護(hù)的功效相關(guān)的,，而這些是我們需要的。

References

1. Kaech, S.M., Wherry, E.J. & Ahmed, R. Nat. Rev. Immunol. 2, 251-262 (2002).
2. Bourgeois, C., Veiga-Fernandes, H., Joret, A.M., Rocha, B. & Tanchot, C. Eur J Immunol. 32, 2199-2207 (2002).
3. Bourgeois, C., Rocha, B. & Tanchot, C. Science 297, 2060-2063 (2002).
4. Janssen, E.M. et al. Nature. 421, 852-856 (2003).
5. Gray, D., Siepmann, K. & Wohlleben, G. Semin Immunol. 6, 303-310 (1994).
6. Jameson, S. Nat. Rev. Immunol. 2, 547-556 (2002).
7. Tanchot, C. et al. Immunity 8, 581-590 (1998).
8. Bennett, S.R. et al. Nature 393, 478-480 (1998).
9. Ridge, J.P., Di Rosa, F. & Matzinger, P. Nature 393, 474-478 (1998).|
10. Schoenberger, S.P., Toes, R.E., van der Voort, E.I., Offringa, R. & Melief, C.J. Nature 393, 480-483 (1998).