生物谷報道：加拿大和美國科學(xué)家組成的聯(lián)合研究小組在五月出版的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表文章認(rèn)為,，人體內(nèi)的SHP-1蛋白質(zhì)能夠在控制血糖方面發(fā)揮作用,。有關(guān)專家認(rèn)為，該研究成果為尋找治療Ⅱ型糖尿病的新方法打下了重要基礎(chǔ),。
SHP-1蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng),，但是該蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)新陳代謝上是否發(fā)揮了作用并沒有得到驗(yàn)證。研究小組在實(shí)驗(yàn)中使用了突變異種和遺傳改良的老鼠,，這些老鼠自身生產(chǎn)很少或不生產(chǎn)SHP-1蛋白質(zhì),。研究結(jié)果顯示，這些老鼠對胰島素特別敏感,，因此能夠在其肝臟和肌肉上非常有效地轉(zhuǎn)換葡萄糖,。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn),，SHP-1蛋白質(zhì)在肝臟附近能夠抑制胰島素的分解,。他們認(rèn)為，這可以解釋為什么因新陳代謝紊亂而引起的肥胖癥,，患者的胰島素濃度升高,。
研究小組負(fù)責(zé)人拉瓦爾大學(xué)教授安德雷•馬內(nèi)特認(rèn)為，通過抑制SHP-1蛋白質(zhì)在體內(nèi)的活動,，有可能恢復(fù)糖尿病人對血糖的控制能力,。有關(guān)專家認(rèn)為，控制血糖是治療糖尿病和阻止糖尿病并發(fā)癥的根本措施,，研究小組的初步發(fā)現(xiàn)為研究人員在今后研究出治療糖尿病的新途徑奠定了基礎(chǔ),。
研究人員今后將面臨的困難是，既要使SHP-1蛋白質(zhì)控制血糖,，又不能阻止該蛋白質(zhì)在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的正面作用,。SHP-1蛋白質(zhì)對于血糖的新陳代謝和Ⅱ型糖尿病的發(fā)展究竟起到了什么作用還有待進(jìn)一步研究,。
原文出處：
The SHP-1 protein tyrosine phosphatase negatively modulates glucose homeostasis
Marie-Julie Dubois, Sébastien Bergeron, Hyo-Jeong Kim, Luce Dombrowski, Mylène Perreault, Bénédicte Fournès, Robert Faure, Martin Olivier, Nicole Beauchemin, Gerald I ...
SUMMARY: The protein tyrosine phosphatase SHP-1 is a well-known inhibitor of activation-promoting signaling cascades in hematopoietic cells but its potential role in insulin target tissues
CONTEXT: Protein tyrosine phosphatases (PTPs) have a key role in the regulation of insulin action in liver and peripheral insulin target tissues (reviewed in refs. 1–3). Both PTP1B and...
Nature Medicine 12, 549-556 (01 May 2006) (01 May 2006) Article
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糖化學(xué)與糖生物學(xué)
100多年前德國著名科學(xué)家E. Fisher就開始研究糖類,。1923年M.Heidelberger 和 T. Oswld提出細(xì)菌的抗原是由糖類物質(zhì)組成而不是蛋白質(zhì),。從上世紀(jì) 60年代起，人們發(fā)現(xiàn)糖類物質(zhì)具有多方面和復(fù)雜的生物活性,，如細(xì)胞間的通訊,、識別相互作用,，胚胎的發(fā)生、轉(zhuǎn)移,，信號的傳遞,，細(xì)胞的運(yùn)動與黏附，抗微生物的黏附與感染及調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能等等,。20世紀(jì)70年代開始了糖化學(xué)（Carbohydrate Chemistry） 和生物化學(xué)交叉研究,，因此誕生了糖生物學(xué)（Glycobiology）這門新學(xué)科。
糖生物學(xué)研究的領(lǐng)域是糖化學(xué),、糖鏈生物合成,、糖鏈在生物體系中的功能、糖鏈操作技術(shù)等,。在后基因時代DNA重組技術(shù)在糖生物學(xué)中得到應(yīng)用,，重組技術(shù)使參與寡糖和蛋白聚糖組裝、加工和降解過程的酶分子鑒定以及對識別糖分子結(jié)構(gòu)的植物,、動物凝集素的鑒定成為可能,。糖分子能促進(jìn)新生蛋白質(zhì)折疊和辨別淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞在循環(huán)中穿行的方向,，聚糖組裝錯誤引發(fā)遺傳性疾病等都說明了研究糖復(fù)合物是生命科學(xué)的一個重要的分支,。糖復(fù)合物（glycoconjuate）是糖類和蛋白質(zhì)或脂類形成的共價結(jié)合物，近年來又發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)—糖—脂質(zhì)三者的共價結(jié)合物,。Glycoconjugate 也可譯為糖綴合物（結(jié)合物）或復(fù)合糖（complex carbohydrate）,。
糖類在生物體中不僅作為能源（如淀粉和糖原）或結(jié)構(gòu)組分（如蛋白聚糖或纖維素），而且擔(dān)負(fù)著極為重要的生物功能,。一個含有4個特定糖基的四糖在理論上可有3萬余種異構(gòu)體,。這是因?yàn)殡牡倪B接都是氨基酸的α-氨基和α-羧基連接的肽鍵，一個氨基酸殘基只能在氨基側(cè)鏈各形成一個肽鏈,，一般不會形成分支肽鏈,，核苷酸也都是3?@，5?@-磷酸二酯鍵連接,，也不可能存在分支的核酸,。但是寡糖中二個糖基的互相連接可以有1→2、1→3,、 1→4,、1→6等不同方式，一個糖殘基和相鄰殘基有時可形成4個糖苷鍵,，從而使糖鏈分支,，而且糖基還有α，β異頭碳構(gòu)型,，更造成了連接鍵的復(fù)雜性,?？梢哉f，具有相同殘基數(shù)量的寡糖和肽或寡核苷酸相比,，前者含有更多的信息,。越來越多的事實(shí)證明，糖復(fù)合物中的寡糖是體內(nèi)重要的信息分子,，對人類的疾病的發(fā)生,、發(fā)展和預(yù)后起著重要的作用，同時一類重要的治療藥物,。
糖類物質(zhì)作為藥物的主要功能有以下幾個方面,。
1．對免疫系統(tǒng)的影響
糖類物質(zhì)能維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受損或功能低下時多糖和寡糖能刺激各種免疫細(xì)胞成熟,、分化和繁殖,，使機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)平衡，免疫系統(tǒng)又能行使正常的監(jiān)視,、消滅外源性異物的功能,，這些異物包括病原微生物、癌細(xì)胞,、自身衰老死亡的細(xì)胞等,。
2．多糖、寡糖藥物降血糖的作用
有些多糖是β受體激動劑,，通過第二信使將信息傳遞到線粒體,，使糖的氧化利用加速，引起降血糖,。糖類物質(zhì)降血糖的另一個機(jī)理是由于糖類藥物都極易溶于水,，口服后在腸道內(nèi)吸水膨脹占據(jù)腸道空間并形成膜覆蓋住腸道，減緩食物的吸收速度,，控制住餐后血糖的飆升,。德國拜耳集團(tuán)研制開發(fā)的阿卡波糖是一種腸道α-葡萄糖苷酶抑制劑，它抑制腸道α-葡萄糖苷酶,，阻斷從食物中水解單糖降低胰島α-葡萄糖苷酶的負(fù)擔(dān),。
3．抗輻射
動物實(shí)驗(yàn)證明有些多糖能刺激造血干細(xì)胞、粒細(xì)胞—聚噬細(xì)胞集落和脊髓中造血細(xì)胞的產(chǎn)生,，所以具有抗輻射升高白細(xì)胞的作用,。
4．抗病毒作用
多糖具有抗艾滋病病毒的作用。HIV-1病毒對人體的侵襲首先是對輔助性淋巴細(xì)胞（即CD4細(xì)胞）的吸附,。某些硫酸化的多糖能阻斷HIV對輔助性淋巴細(xì)胞（即CD4細(xì)胞）的黏附,，起到屏蔽效應(yīng)。對幽門螺旋桿菌的抗菌作用與抗病毒機(jī)理相似,，也是阻止幽門螺旋桿菌依附到胃腸道,，防止了細(xì)菌的感染。
5．抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的糖類藥物
缺乏IgG半乳糖型分子的人是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎侵襲的對象,，同樣也包括肺結(jié)核,、麻風(fēng)、病節(jié)性回腸炎和類肉瘤的病人,。美國 Greenwish制藥公司已開發(fā)出以糖類為基礎(chǔ)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物,，其中WG-80126在1994年就開始了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是具有免疫調(diào)節(jié),、抗增殖和抗炎特征的糖類藥物,。
6．以糖類物質(zhì)為基礎(chǔ)的疫苗
寡糖與載體蛋白質(zhì)耦合所得的疫苗——被驗(yàn)證是高度有效的。如b型流感噬血桿菌在幼兒中引起急性下呼吸道感染,，這種流感病毒致死率達(dá)10%,，還在60%的患兒中引起細(xì)菌性脊髓灰質(zhì)炎（腦膜炎）（病毒引起的脊髓灰質(zhì)炎導(dǎo)致小兒麻痹），存活下來的兒童也往往帶有終身殘疾,。在20 世紀(jì)90年代,，研究證明一種由Hib衍生的寡糖和蛋白質(zhì)載體耦合綴合物形式的疫苗，Hib疫苗在發(fā)達(dá)國家已成為計(jì)劃免疫的疫苗,，Hib感染的發(fā)病率下降了 95%,。還有癌疫苗也是以糖為基礎(chǔ)的疫苗，這些疫苗是用癌細(xì)胞表面存在的寡糖免疫制成的,。
中醫(yī)中藥是中國的國寶,，中草藥含有大量的水溶性物質(zhì)，就是多糖和寡糖,。中草藥傳統(tǒng)的服藥途徑是水煎,，水煎過程即是提取糖的過程，進(jìn)入到病人體內(nèi)的中草藥組分是糖類物質(zhì),，起的作用也與多糖寡糖作用相似,，其作用多方面、持久溫和,。把生命科學(xué)的最新進(jìn)展,、研究成果、新技術(shù)應(yīng)用到糖類藥物研究與開發(fā)上,，就會創(chuàng)造出為人類健康做出貢獻(xiàn)的新藥,，同時也會給中藥現(xiàn)代化開拓了新方向、新領(lǐng)域,、新技術(shù),。
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糖生物學(xué)的崛起
糖生物學(xué)(glycobiology)這一個名詞的提出是在1988年。牛津大學(xué)Dwek教授在當(dāng)年的《生化年評》中撰寫了以“糖生物學(xué)”為題的綜述，這標(biāo)志了糖生物學(xué)這一新的分支學(xué)科的誕生,。同一年牛津大學(xué)研制成功了N-糖鏈的結(jié)構(gòu)分析儀,，而且商品化。
將糖生物學(xué)推向生命科學(xué)前沿的重大事件發(fā)生于1990年,。有3家實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跬瑫r發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞-白血球粘附分子1 (ELAM-1),，后來改名為E-選凝素(E-selectin)。這一位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的分子能識別白血球表面的四糖Sia-LeX,。當(dāng)組織受到損傷時,，白血球和內(nèi)皮細(xì)胞粘附，并沿壁滾動,，終而穿過血管壁,，進(jìn)入受損組織，以便殺滅入侵的異物,。但是,，過多的白血球則引起炎癥以及繼發(fā)的病變。后來又發(fā)現(xiàn)了這一家族中的其它成員：P-選凝素和L-選凝素,。這一發(fā)現(xiàn)首次闡明了炎癥過程有糖類和相關(guān)的糖結(jié)合蛋白參與,。更令人吃驚的是，在肺癌和大腸癌細(xì)胞的表面也發(fā)現(xiàn)了Sia-LeX,。進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的癌細(xì)胞可能借助了類似于上述的機(jī)制穿過血管,，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。緊接著又出現(xiàn)了以這一基礎(chǔ)研究的成果為依據(jù)的開發(fā)和生產(chǎn)抗炎和抗腫瘤藥物的熱潮,。以糖命名的藥廠也應(yīng)運(yùn)而生,。美國Scripps研究所的華裔科學(xué)家王啟輝(Chi-Huey Wong)，在這期間首先應(yīng)用3種不同的糖基轉(zhuǎn)移酶,，酶促合成了Sia-LeX,。
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各國政府對糖生物學(xué)研究的支持
日 本
1989年日本創(chuàng)刊了《糖科學(xué)與糖工程動態(tài)》(TIGG)雜志。同年日本政府科學(xué)技術(shù)廳提出關(guān)于“糖工程基礎(chǔ)與應(yīng)用研究推進(jìn)戰(zhàn)略”的咨詢,，經(jīng)過專家評議后成為詳盡的戰(zhàn)略方案,，于1991年由科學(xué)技術(shù)廳、厚生省,、農(nóng)林水產(chǎn)省和通商產(chǎn)業(yè)省聯(lián)合實(shí)施“糖工程前沿計(jì)
