系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是最常見的自身免疫性疾病,而狼瘡腎炎是SLE最常見的并發(fā)癥,由于目前病因不清,尚無法根治,。傳統(tǒng)的治療方法療效肯定,但藥物副作用大,復(fù)發(fā)率高,特別是對于難治性及不能使用免疫抑制劑的SLE患者如何進行更合理的治療仍是困擾廣大醫(yī)務(wù)工作者的一大難題。近年來,一些新的生物療法漸趨成熟,為患者帶來了更多的選擇,。生物療法旨在特異性地抑制患者體內(nèi)異常的免疫反應(yīng)而不影響機體正常的免疫功能,。
一,、細胞學(xué)療法
1. 去除B細胞治療
B淋巴細胞功能障礙是SLE發(fā)生的重要機制之一,其不僅可產(chǎn)生自身抗體,還可調(diào)節(jié)其他細胞分泌細胞因子和表達抗原,因此,干預(yù)B細胞有可能治療該病。
(1) 利妥昔單抗(rituximab):為針對B淋巴細胞表面CD20分子的嵌合鼠/人的單抗,最初于1997年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤,。由于其可通過抗體依賴細胞毒反應(yīng)(ADCC)耗竭B細胞,可提高耐藥的人淋巴細胞對某些細胞毒性藥物的敏感性,故近8年來該藥也一直試用于治療自身免疫性疾病,。利妥昔單抗減少SLE患者的B細胞的作用,已被多項研究所證實。此外,利妥昔單抗還可以使SLE患者外周血B細胞失衡的狀態(tài)得以恢復(fù),并下調(diào)患者B細胞CD40和CD80的表達,。
已有多項開放性臨床研究觀察利妥昔單抗治療SLE的效果,其主要用于治療難治性SLE,、對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效或無法使用者,多能取得較好療效。一般在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上,2周之內(nèi)予2次利妥昔單抗靜注,劑量0.75~1.0 g/m2,。
利妥昔單抗可引起新的自身抗體產(chǎn)生是其主要副作用,但與病情無關(guān),血中自身抗體的增高可能與殘存的自身反應(yīng)性記憶B細胞和(或)長期存在的自身反應(yīng)性漿細胞有關(guān),。
(2) LJP 394:是一種選擇性B細胞免疫調(diào)節(jié)劑,主要使產(chǎn)生抗ds-DNA抗體的B細胞處于“休眠”狀態(tài),從而下調(diào)自身抗體的產(chǎn)生。但該藥劑量和療效仍存在爭議,有待進一步評價,。
2. 抑制T細胞活化和T-B細胞相互作用
(1) 抗CD40配體單抗: SLE患者活動期血清CD40配體水平升高且與抗ds-DNA抗體相關(guān),故理論上該抗體可治療SLE,。但目前商品化的抗體療效并不肯定,且可嚴(yán)重影響血小板功能,因此并未開展進一步的臨床試驗。
(2) 細胞毒T細胞抗原4抗體(CTLA-4Ig): CTLA-4Ig通過阻斷T細胞活化,進而抑制B細胞功能,。近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn):在狼瘡腎炎晚期,該藥與環(huán)磷酰胺合用可以延長腎臟存活率并顯著減少尿蛋白,。
二、生物療法
生物療法指通過調(diào)節(jié)細胞因子活性進行的治療,。細胞因子可調(diào)節(jié)機體正常的生理功能,但在某些情況下還可以產(chǎn)生病理作用,參與SLE的發(fā)生和發(fā)展,故應(yīng)用細胞因子抑制劑有可能治療該病,。目前,細胞因子抑制劑的研究與開發(fā)也取得了長足的進步,已有一批細胞因子抑制劑進入臨床或被批準(zhǔn)上市,包括人源化的抗細胞因子或其受體的抗體、可溶性細胞因子受體,、細胞因子受體拮抗劑等,收到明顯療效,。
1. 腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑
TNFα是由活化的單核-巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生的多肽激素,低濃度時對機體有保護作用;然而在高濃度時,可介導(dǎo)膿毒血癥,并參與炎癥反應(yīng)。TNFα抑制劑主要包括抗TNFα抗體,、可溶性TNFα受體,、TNFα反義寡核苷酸等?？筎NFα抗體或抗TNFα受體的抗體能特異性地與TNFα或TNFα受體結(jié)合,阻斷其生物學(xué)活性,通過改善內(nèi)皮依賴的血管收縮反應(yīng)來減輕炎癥,。
(1) 英夫利昔單抗(Infliximab):為抗TNFα的嵌合鼠/人的單抗,能與可溶性及跨膜TNFα結(jié)合,抑制TNFα與膜表面的p55/p75受體結(jié)合。該藥可導(dǎo)致單核細胞凋亡,。1998年在美國上市后分別用于治療克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,。近年針對難治性SLE患者的臨床研究顯示其療效肯定,英夫利昔單抗治療SLE的隨機臨床試驗(RCT)正在進行中。
英夫利昔單抗可引起細胞核小體的釋放,后者又是誘發(fā)SLE的主要的自身抗原,故攜帶某些特殊基因的患者,可出現(xiàn)抗核抗體(ANA)及其他自身抗體,少數(shù)患者甚至出現(xiàn)藥物性狼瘡,其安全性目前受到較大質(zhì)疑,。
(2) 可溶性TNFα受體: TNFα通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。天然TNFα受體有p55和p75兩種類型,均有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式,。膜結(jié)合型TNFα受體由膜外區(qū),、跨膜區(qū)和膜內(nèi)區(qū)三部分組成,通過膜外區(qū)與配體特異性結(jié)合,經(jīng)過膜內(nèi)區(qū)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號,產(chǎn)生細胞行為和功能的改變,。大多數(shù)可溶性TNFα受體仍然具有TNFα結(jié)合功能,但不具有信號傳導(dǎo)功能,因此可與膜結(jié)合受體競爭結(jié)合TNFα而發(fā)揮作用。目前只有依那西普(etanercept)在1998年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,。
同英夫利昔單抗類似,依那西普也可以使少數(shù)患者臨床上出現(xiàn)藥物性狼瘡,。
2. 抗白介素-10(IL-10)單抗、抗干擾素α(IFNα)單抗及抗C5單抗
IL-10,IFN-α和C5均為促炎癥因子,理論上其抗體可用于治療SLE,。但目前大多尚在動物試驗中,尚有待用于臨床,。
綜上所述,對SLE患者,特別是那些對傳統(tǒng)治療耐受或難治性及復(fù)發(fā)的病例,細胞和生物治療為臨床醫(yī)師提供了新的選擇,從部分臨床觀察的效果來看,上述治療方法具有潛在的應(yīng)用前景。但畢竟這類藥物上市的時間較短,其療效和長期安全性有待大樣本的RCT進一步評價,。
