國家科技部10月22日通報(bào),，我國治療性乙肝疫苗取得重大進(jìn)展,；其中，第三軍醫(yī)大學(xué)已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn),，上海復(fù)旦大學(xué)準(zhǔn)備啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn),。這個(gè)消息，像一顆投入山谷的炸彈,，在“肝炎大國 ”的上空引發(fā)出陣陣回響,。
對(duì)為慢性乙肝所苦的廣大患者——人數(shù)高達(dá)3000萬——來說,，這自然是好消息，然而臨床醫(yī)生卻不堪其擾,。
“有些病人想要停下正在使用的藥物,，有些病人希望更改當(dāng)前的治療方案。”解放軍三○二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科主任劉士敬說,，“很多病人的心情開始浮躁起來,，門診和病房都出現(xiàn)了這樣的傾向。”
實(shí)際上,，即便是根據(jù)最樂觀的估計(jì),，治療性乙肝疫苗要走出實(shí)驗(yàn)室，至少還需要5—10年,。值得注意的是,，11月 16日—18日在成都召開的“全國肝炎疫苗研究及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)”上，主報(bào)告幾乎沒有提及這個(gè)曾被寄予厚望的“終極武器”,。
相當(dāng)美好的設(shè)想
科技部通報(bào)的兩個(gè)治療性乙肝疫苗研究項(xiàng)目,，分別由第三軍醫(yī)大學(xué)吳玉章教授和上海復(fù)旦大學(xué)聞?dòng)衩吩菏款I(lǐng)銜。兩者的設(shè)計(jì)思路并不相同,，一個(gè)是利用一種合成肽將侵入體內(nèi)的乙肝病毒“當(dāng)場擊斃”,，另一個(gè)則是一種抗原-抗體復(fù)合型疫苗，目的是激活人體的免疫應(yīng)答,。
此前,，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了三種抗病毒藥物，但是它們都無法勝任“清道夫”的角色— —將乙肝病毒從患者體內(nèi)徹底清除,。病毒在肝臟內(nèi)持續(xù)復(fù)制,，肝細(xì)胞的傷害就會(huì)持續(xù)發(fā)生。
科學(xué)家將希望重新寄托于人體自身的免疫力,，力圖通過激發(fā)患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答來消除乙肝病毒,，便是治療性乙肝疫苗的基本設(shè)想。這是一個(gè)相當(dāng)美好的設(shè)想,。
“普通乙肝疫苗用于沒有感染病毒的人群,，治療性乙肝疫苗則用于已經(jīng)感染病毒的人群，可以產(chǎn)生特異性免疫去殺死乙肝病毒,。”北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系教授,、中國工程院院士莊輝說。
今年6月15日,，第三軍醫(yī)大學(xué)獲準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn),。目前，已有46例慢性乙肝志愿者完成了A組的雙盲試驗(yàn),，預(yù)計(jì)明年7月將會(huì)揭盲,。
盡管在更早些的動(dòng)物試驗(yàn)和I期臨床試驗(yàn)中,，第三軍醫(yī)大學(xué)的疫苗已被初步證明了安全性和有效性，但距離臨床應(yīng)用依然很遙遠(yuǎn),。
“即使II期臨床試驗(yàn)結(jié)果不錯(cuò)，還有III期臨床試驗(yàn),，現(xiàn)在就開始報(bào)道為時(shí)過早,，最樂觀的估計(jì)也要等上5—10 年。”莊輝說,。
其實(shí),，比第三軍醫(yī)大學(xué)走在更前面的是上海復(fù)旦大學(xué)的研究，聞?dòng)衩返膱F(tuán)隊(duì)為此已花費(fèi)了“打兩個(gè)抗日戰(zhàn)爭都綽綽有余”的時(shí)間——17年,。
這個(gè)被命名為“乙克”的治療性乙肝疫苗,，同樣被初步證明了安全性和有效性。今年11月初,，它已完成對(duì)II期臨床試驗(yàn)最后一例志愿者患者的隨訪,。莊輝透露，成都乙肝疫苗會(huì)議結(jié)束之后,，北京生物制品研究所趙鎧院士率領(lǐng)的專家組即飛赴杭州,，為“乙克”II期臨床試驗(yàn)揭盲。專家的評(píng)估意見,，將在明年上半年出具,。
此外，國內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的還有廣州空軍醫(yī)院的兩個(gè)治療性乙肝疫苗項(xiàng)目,，但目前均不能下任何定論,。
制藥巨頭知難而退
雖然進(jìn)展緩慢，但莊輝還是給予治療性乙肝疫苗相當(dāng)大的科學(xué)肯定,。
“它是一個(gè)方向,，如果把抗病毒藥物和治療性疫苗聯(lián)合應(yīng)用，有可能清除人體內(nèi)的乙肝病毒,。”他說,。今年的歐洲會(huì)議上，很多國家都報(bào)告了他們的研究進(jìn)展,。例如英國牛津大學(xué)下屬歐森醫(yī)療公司(OxxonTherapeutics)研制的HI-8治療性乙肝疫苗,，在今年早些時(shí)候被證明可降低部分乙肝患者的病毒水平。
可是至今沒有一家能成功上市,，也沒有一家能拿出最終的臨床試驗(yàn)結(jié)果,。事實(shí)上，很多國際制藥巨頭如默克,、葛蘭素史克和凱龍,，10年前就斥巨資投入該領(lǐng)域研究,，而近些年紛紛“抽身”而去，知難而退,。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科教授,、亞裔肝臟中心執(zhí)行主任蘇啟深認(rèn)為，這些實(shí)力雄厚的大藥廠之所以放棄數(shù)十億美元的市場,，原因是看不到成功的曙光,。
“如果你想投資，我勸你還是不要考慮這個(gè)領(lǐng)域,。”他半開玩笑地說,。
在他看來，治療性乙肝疫苗并不是一個(gè)新概念,，今天只不過是用一些新技術(shù)去攻克某些難關(guān),。但是它的理論似乎充滿矛盾：你的免疫系統(tǒng)已經(jīng)向病毒投降了，又怎么刺激它變聰明,，去“反撲”這個(gè)病毒呢,？
“這個(gè)研究的目標(biāo)界定也很模糊，它是壓制病毒復(fù)制,，還是清除病毒,？也許它對(duì)病毒水平很低的患者有一些效果，但對(duì)于那些患病期很長的高病毒水平患者,，很難想象有什么成效,。”
蘇啟深的另外一個(gè)身份是美國食品藥品管理局(FDA)審核委員。他介紹,，若要通過FDA的市場準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn),，治療性乙肝疫苗至少要同時(shí)滿足三個(gè)條件：降低轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝損傷狀況,，足夠安全,。
而且，F(xiàn)DA還要考慮療效,，如果僅僅改善10％,，基本不會(huì)通過，“因?yàn)槟愕男Ч€不如目前這些抗病毒藥物好,。 ”
這一點(diǎn),，和SFDA的理念似乎不同。在后者看來,，藥物具有互補(bǔ)性,。多一種藥，醫(yī)生和病人可以有更多選擇。如果病人出現(xiàn)了耐藥性或者過敏性,，還有別的藥物可以代替,，新藥并不一定要超越舊藥。
治療的臨界點(diǎn)
成都的乙肝疫苗會(huì)議之所以“忽視”治療性乙肝疫苗,，或許正是不愿讓乙肝患者或者病毒攜帶者產(chǎn)生“一夜脫貧”的幻想,。在相當(dāng)長的時(shí)間里，這個(gè)龐大的人群依然要日復(fù)一日地和病毒搏殺,。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2005年12月10日發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中,，突出強(qiáng)調(diào)了抗病毒治療的重要性。
“以前有很多患者不知道抗病毒治療,，他們吃一些保肝藥、降酶藥,，白花了很多錢,。”莊輝說。
在美國上市的四種口服抗病毒藥物,，SFDA已經(jīng)準(zhǔn)入了拉米夫定,、阿德福韋和恩替卡韋，第4個(gè)藥物“替比夫定” 可能會(huì)在明年拿到批文,。雖然它們不能完全清除病毒,，但可以有效防止肝硬化和肝癌。
美國的臨床發(fā)現(xiàn),，一些出現(xiàn)肝硬化的患者,，在服用這些藥物后竟然有所好轉(zhuǎn)。此前,，肝硬化一直被認(rèn)為不可逆轉(zhuǎn),。
“它們的副作用也比干擾素小，而且對(duì)絕大部分亞裔患者來說,，他們的感染期長,，病毒水平高，干擾素基本上沒有效果,。”蘇啟深說,。
他列舉的幾個(gè)數(shù)據(jù)是，抗病毒治療能讓20％美國白人得到根治,，不過他們大多是在成年期才感染病毒,，攜帶病毒的時(shí)間很短。而很多中國人從母體出來就攜帶了病毒,，如果等到發(fā)病再去服用藥物,，“陰轉(zhuǎn)”的機(jī)會(huì)小于0.5％。
然而，并不是每個(gè)乙肝病毒攜帶者都必須立即進(jìn)行抗病毒治療,。不管是《指南》還是美國的臨床經(jīng)驗(yàn),，都特別指出實(shí)施治療必須參照的一個(gè)臨界點(diǎn)：轉(zhuǎn)氨酶水平。而且一旦服藥,，就要做好終生堅(jiān)持的準(zhǔn)備,。
其中的道理很簡單，很多人的身體里病毒水平很高,，但由于免疫系統(tǒng)比較平衡,，不會(huì)出現(xiàn)肝損傷的情況，不規(guī)范服藥反而會(huì)打破這種平衡,。
另一個(gè)常見的錯(cuò)誤,，發(fā)生在母嬰傳播環(huán)節(jié)上。對(duì)于乙肝陽性孕婦,，《指南》給出的權(quán)威建議是：母親不一定需要抗病毒治療,，但新生兒除接種乙肝疫苗外，還需注射乙肝抗體以中和已進(jìn)入體內(nèi)的病毒,。
“現(xiàn)在有很多醫(yī)院只給母親注射抗體,，而此時(shí)新生兒的免疫長城尚未建立。”莊輝說,。
正確的免疫策略
沒有人否認(rèn),，我國是世界上頭號(hào)“肝炎大國”。2002年全國第三次乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查顯示,，一般人群的乙肝病毒流行率為9.09％,。這意味著，我國乙肝病毒攜帶者的數(shù)量達(dá)1.2億,，其中慢性乙肝患者為3000萬人,。
驚人的數(shù)字背后，掩蓋了一個(gè)小小的進(jìn)步：和1992年第二次大普查相比,，10歲以下兒童的乙肝攜帶率有明顯下降,。
今年是第四次全國性乙肝大普查。中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)病毒病研究所目前已經(jīng)采集了2萬人份的血清,，數(shù)據(jù)分析工作正在加班加點(diǎn)地進(jìn)行,。據(jù)莊輝估計(jì)，此次流調(diào)的結(jié)果將在數(shù)量上呈現(xiàn)進(jìn)一步下降的趨勢(shì),。
從1992年開始,，我國對(duì)新生兒開始實(shí)施乙肝疫苗免疫管理，當(dāng)時(shí)的疫苗接種費(fèi)還是由家長承擔(dān),。到了2005年,，新生兒接種乙肝疫苗已經(jīng)完全免費(fèi),。
第三次流調(diào)結(jié)果證明了免疫策略的有效性——新生兒疫苗接種率越高的地區(qū)，兒童及青少年的乙肝病毒攜帶率越低,。
“對(duì)于沒有感染過病毒的人群,，乙肝是一種完全可以用常規(guī)疫苗來預(yù)防的疾病。”蘇啟深說,，“只要三針,，OK一生。”
小樣本的流調(diào)已經(jīng)證實(shí)了莊輝的預(yù)測(cè),。11月16日,，北京市疾病預(yù)防控制中心張衛(wèi)博士報(bào)告了覆蓋北京市18個(gè)區(qū)縣的最新流調(diào)結(jié)果。在隨機(jī)抽檢的5084人中,，乙肝病毒攜帶者只有177人,，而5歲以下兒童里，沒有發(fā)現(xiàn)一例病毒攜帶者,。
據(jù)此推算,，北京市全人群的乙肝病毒攜帶率為3.48％，5歲以下兒童則小于1％,。
“這是非常了不起的工作。在奉行免疫策略方面,，北京為西部邊遠(yuǎn)地區(qū)樹立了榜樣,，并已經(jīng)從中受益。”莊輝說,。
和艾滋病一樣,，乙肝也是血源性傳染疾病，母嬰,、血液,、無防護(hù)的性交是其主要傳播途徑，而共餐,、共飲,、握手，甚至“不把對(duì)方咬破”的接吻則不會(huì)傳播病毒,。一個(gè)出人意料的數(shù)據(jù)是,，乙肝病毒的傳染性是艾滋病病毒的100倍。
正是這種強(qiáng)大的傳染性,，造成了巨大危害：我國每年有33萬人死于因乙肝誘發(fā)的病變,。這個(gè)數(shù)字，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過艾滋病和禽流感的死亡人數(shù),。但是顯然,，由于宣傳的力度和外來的壓力，政府對(duì)后者更為重視。
制藥巨頭知難而退
雖然進(jìn)展緩慢,，但莊輝還是給予治療性乙肝疫苗相當(dāng)大的科學(xué)肯定,。
“它是一個(gè)方向，如果把抗病毒藥物和治療性疫苗聯(lián)合應(yīng)用,，有可能清除人體內(nèi)的乙肝病毒,。”他說。今年的歐洲會(huì)議上,，很多國家都報(bào)告了他們的研究進(jìn)展,。例如英國牛津大學(xué)下屬歐森醫(yī)療公司(OxxonTherapeutics)研制的HI-8治療性乙肝疫苗，在今年早些時(shí)候被證明可降低部分乙肝患者的病毒水平,。
可是至今沒有一家能成功上市,，也沒有一家能拿出最終的臨床試驗(yàn)結(jié)果。事實(shí)上,，很多國際制藥巨頭如默克,、葛蘭素史克和凱龍，10年前就斥巨資投入該領(lǐng)域研究,，而近些年紛紛“抽身”而去,，知難而退。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科教授,、亞裔肝臟中心執(zhí)行主任蘇啟深認(rèn)為,，這些實(shí)力雄厚的大藥廠之所以放棄數(shù)十億美元的市場，原因是看不到成功的曙光,。
“如果你想投資,，我勸你還是不要考慮這個(gè)領(lǐng)域。”他半開玩笑地說,。
在他看來,，治療性乙肝疫苗并不是一個(gè)新概念，今天只不過是用一些新技術(shù)去攻克某些難關(guān),。但是它的理論似乎充滿矛盾：你的免疫系統(tǒng)已經(jīng)向病毒投降了,，又怎么刺激它變聰明，去“反撲”這個(gè)病毒呢,？
“這個(gè)研究的目標(biāo)界定也很模糊,，它是壓制病毒復(fù)制，還是清除病毒,？也許它對(duì)病毒水平很低的患者有一些效果,，但對(duì)于那些患病期很長的高病毒水平患者，很難想象有什么成效,。”
蘇啟深的另外一個(gè)身份是美國食品藥品管理局(FDA)審核委員,。他介紹,，若要通過FDA的市場準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，治療性乙肝疫苗至少要同時(shí)滿足三個(gè)條件：降低轉(zhuǎn)氨酶水平,，改善肝損傷狀況,，足夠安全。
而且,，F(xiàn)DA還要考慮療效,，如果僅僅改善10％，基本不會(huì)通過,，“因?yàn)槟愕男Ч€不如目前這些抗病毒藥物好,。 ”
這一點(diǎn)，和SFDA的理念似乎不同,。在后者看來,，藥物具有互補(bǔ)性。多一種藥,，醫(yī)生和病人可以有更多選擇,。如果病人出現(xiàn)了耐藥性或者過敏性，還有別的藥物可以代替,，新藥并不一定要超越舊藥,。
治療的臨界點(diǎn)
成都的乙肝疫苗會(huì)議之所以“忽視”治療性乙肝疫苗，或許正是不愿讓乙肝患者或者病毒攜帶者產(chǎn)生“一夜脫貧”的幻想,。在相當(dāng)長的時(shí)間里,，這個(gè)龐大的人群依然要日復(fù)一日地和病毒搏殺。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2005年12月10日發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中,，突出強(qiáng)調(diào)了抗病毒治療的重要性。
“以前有很多患者不知道抗病毒治療,，他們吃一些保肝藥,、降酶藥，白花了很多錢,。”莊輝說,。
在美國上市的四種口服抗病毒藥物，SFDA已經(jīng)準(zhǔn)入了拉米夫定,、阿德福韋和恩替卡韋,，第4個(gè)藥物“替比夫定” 可能會(huì)在明年拿到批文。雖然它們不能完全清除病毒,，但可以有效防止肝硬化和肝癌,。
美國的臨床發(fā)現(xiàn)，一些出現(xiàn)肝硬化的患者,，在服用這些藥物后竟然有所好轉(zhuǎn),。此前,，肝硬化一直被認(rèn)為不可逆轉(zhuǎn)。
“它們的副作用也比干擾素小,，而且對(duì)絕大部分亞裔患者來說,，他們的感染期長，病毒水平高,，干擾素基本上沒有效果,。”蘇啟深說。
他列舉的幾個(gè)數(shù)據(jù)是,，抗病毒治療能讓20％美國白人得到根治,，不過他們大多是在成年期才感染病毒，攜帶病毒的時(shí)間很短,。而很多中國人從母體出來就攜帶了病毒,，如果等到發(fā)病再去服用藥物，“陰轉(zhuǎn)”的機(jī)會(huì)小于0.5％,。
然而,，并不是每個(gè)乙肝病毒攜帶者都必須立即進(jìn)行抗病毒治療。不管是《指南》還是美國的臨床經(jīng)驗(yàn),，都特別指出實(shí)施治療必須參照的一個(gè)臨界點(diǎn)：轉(zhuǎn)氨酶水平,。而且一旦服藥，就要做好終生堅(jiān)持的準(zhǔn)備,。
其中的道理很簡單,，很多人的身體里病毒水平很高，但由于免疫系統(tǒng)比較平衡,，不會(huì)出現(xiàn)肝損傷的情況,，不規(guī)范服藥反而會(huì)打破這種平衡。
另一個(gè)常見的錯(cuò)誤,，發(fā)生在母嬰傳播環(huán)節(jié)上,。對(duì)于乙肝陽性孕婦，《指南》給出的權(quán)威建議是：母親不一定需要抗病毒治療,，但新生兒除接種乙肝疫苗外,，還需注射乙肝抗體以中和已進(jìn)入體內(nèi)的病毒。
“現(xiàn)在有很多醫(yī)院只給母親注射抗體,，而此時(shí)新生兒的免疫長城尚未建立,。”莊輝說。
正確的免疫策略
沒有人否認(rèn),，我國是世界上頭號(hào)“肝炎大國”,。2002年全國第三次乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，一般人群的乙肝病毒流行率為9.09％,。這意味著,，我國乙肝病毒攜帶者的數(shù)量達(dá)1.2億,，其中慢性乙肝患者為3000萬人。
驚人的數(shù)字背后,，掩蓋了一個(gè)小小的進(jìn)步：和1992年第二次大普查相比,，10歲以下兒童的乙肝攜帶率有明顯下降。
今年是第四次全國性乙肝大普查,。中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)病毒病研究所目前已經(jīng)采集了2萬人份的血清,，數(shù)據(jù)分析工作正在加班加點(diǎn)地進(jìn)行。據(jù)莊輝估計(jì),，此次流調(diào)的結(jié)果將在數(shù)量上呈現(xiàn)進(jìn)一步下降的趨勢(shì),。
從1992年開始，我國對(duì)新生兒開始實(shí)施乙肝疫苗免疫管理,，當(dāng)時(shí)的疫苗接種費(fèi)還是由家長承擔(dān),。到了2005年，新生兒接種乙肝疫苗已經(jīng)完全免費(fèi),。
第三次流調(diào)結(jié)果證明了免疫策略的有效性——新生兒疫苗接種率越高的地區(qū),，兒童及青少年的乙肝病毒攜帶率越低。
“對(duì)于沒有感染過病毒的人群,，乙肝是一種完全可以用常規(guī)疫苗來預(yù)防的疾病,。”蘇啟深說，“只要三針,，OK一生,。”
小樣本的流調(diào)已經(jīng)證實(shí)了莊輝的預(yù)測(cè)。11月16日,，北京市疾病預(yù)防控制中心張衛(wèi)博士報(bào)告了覆蓋北京市18個(gè)區(qū)縣的最新流調(diào)結(jié)果,。在隨機(jī)抽檢的5084人中，乙肝病毒攜帶者只有177人,，而5歲以下兒童里,，沒有發(fā)現(xiàn)一例病毒攜帶者。
據(jù)此推算,，北京市全人群的乙肝病毒攜帶率為3.48％，5歲以下兒童則小于1％,。
“這是非常了不起的工作,。在奉行免疫策略方面，北京為西部邊遠(yuǎn)地區(qū)樹立了榜樣,，并已經(jīng)從中受益,。”莊輝說。
和艾滋病一樣,，乙肝也是血源性傳染疾病,，母嬰,、血液、無防護(hù)的性交是其主要傳播途徑,，而共餐,、共飲、握手,，甚至“不把對(duì)方咬破”的接吻則不會(huì)傳播病毒,。一個(gè)出人意料的數(shù)據(jù)是，乙肝病毒的傳染性是艾滋病病毒的100倍,。
正是這種強(qiáng)大的傳染性,，造成了巨大危害：我國每年有33萬人死于因乙肝誘發(fā)的病變。這個(gè)數(shù)字,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過艾滋病和禽流感的死亡人數(shù),。但是顯然，由于宣傳的力度和外來的壓力,，政府對(duì)后者更為重視,。
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