一個長期困擾科學家的現(xiàn)象—紫外光能抑制皮膚的免疫反應—終于得到了科學解釋,。光和一些其他刺激通過促進皮膚細胞RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）的表達，促使調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells, Tregs）增殖,。皮膚總是暴露于環(huán)境刺激之下,，這很可能會引起機體內(nèi)免疫系統(tǒng)的失衡。例如,，當皮膚暴露在紫外光之下,，免疫系統(tǒng)會受到抑制：紫外光可以部分治療銀屑病（psoriasis）–一種自身免疫性疾病,。
現(xiàn)在,，Loser為我們找到了一條線索用以解釋為何一些環(huán)境刺激，如紫外光引起的某些皮膚炎癥,，會抑制局部和全身的免疫反應〔1〕,。他們勾勒出了一幅細胞和分子動態(tài)圖，揭示表皮炎癥激活皮膚角質(zhì)細胞（keratinocyte）,，引起調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的選擇性增殖（preferential expansion）,；調(diào)節(jié)性T細胞是可以抑制皮膚和其他組織中生理、病理免疫反應的一類細胞,。
Tregs，精確地說自然產(chǎn)生的是CD25+CD4+ Tregs（見備注1）,，能特異性表達轉錄因子Foxp3,，維持免疫系統(tǒng)的自身耐受（self tolerance），并抑制紊亂或過多的免疫反應,，如自身免疫疾病和過敏（Allergy）等〔2〕,。白介素-2（Interleukin-2；IL-2）是自然Tregs（natural Tregs）在外周免疫系統(tǒng)（peripheral immune system）中存活不可或缺的細胞因子,；CD25（IL-2受體的α鏈）同樣也是不可或缺的,，它參與構成高親和性的IL-2受體〔3〕。確實的,，在人類和嚙齒類動物中,，F(xiàn)oxp3、IL-2或CD25的遺傳變異都會引起炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,，IBD）、過敏,、自身免疫疾?。ㄈ纰裥吞悄虿,。┑取?〕。同種抗原特異性（alloantigen-specific）自然Tregs的克隆增殖在器官移植中可以有助于免疫耐受,；相反地,，自然Tregs的數(shù)量減少或者活性的降低都會激發(fā)機體對腫瘤或微生物抗原的免疫反應〔4.5〕。
現(xiàn)在的核心問題是,，自然Tregs是如何被激活并增殖的,。解決好這個疑問將有助于我們理解Tregs在免疫耐受和免疫系統(tǒng)平衡中的地位，也為開發(fā)它在臨床上的有效應用提供依據(jù),。有證據(jù)表明,，活化的成熟樹突細胞會激發(fā)抗原特異性自然Tregs的克隆性增殖；這似乎是通過上調(diào)樹突細胞中協(xié)同刺激分子（costimulatory molecule）如CD80,、CD86等的表達來實現(xiàn)的,，尤其是在IL-2存在的條件下〔6〕。其他分子也參與這個過程,，包括RANK,。RANK是一個腫瘤壞死因子受體超家族的成員，在骨重建,、懷孕期乳腺形成,、淋巴結形成、T細胞－樹突細胞間相互作用,、樹突細胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕,。
一般地，T細胞在受到刺激后高度表達RANKL配體和CD40L,。這些T細胞通過RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激活樹突細胞,，增強它的存活〔7.8〕。從這里可以看出,，局部的,、不同細胞間細胞因子和細胞表面分子的相互作用，有助于決定Tregs的活化和增殖程度,，保證機體對入侵微生物或外來物質(zhì)實施有效,、最佳的免疫反應，不傷及其他組織,。
Loser等的研究結果表明皮膚角質(zhì)細胞在正常生理狀態(tài)下是低水平表達RANKL,，而在受到紫外光照射或病毒感染時會提高表達水平〔1〕。這就暗示著RANKL在皮膚中的重要地位,。確實地,，作者發(fā)現(xiàn)當單獨對表皮角質(zhì)細胞進行轉基因使其過量表達RANKL，皮膚中的Tregs數(shù)量會增加,。另外,，正常的小鼠在接受紫外光照射之后也會在引流淋巴結（draining lymph node）中提高Tregs的數(shù)量〔1〕,。同樣，在采用RANK-Fc融合蛋白阻斷RANKL,，或者去除朗格漢斯細胞（Langerhans cell,；一類存在于表皮/epidermis的樹突細胞亞群），Tregs的數(shù)量會顯著下降,。值得注意的是,，當小鼠中樹突細胞和朗格漢斯細胞過量表達RANKL時，CD86和CD205(DEC205,；樹突細胞特異性表達分子)的表達量也會提高,；不管在體內(nèi)還是體外，這些細胞都具有激發(fā)Tregs增殖的能力,。而且,，體內(nèi)、外實驗都表明樹突細胞可以誘導原始T細胞向類自然Treg細胞（natural Treg-like cell）轉化,。
將這些結果綜合起來,，可以發(fā)現(xiàn)這樣一個簡單模型：角質(zhì)細胞在應對皮膚炎癥時表達RANKL，可能借此活化了朗格漢斯細胞,，因為該細胞與角質(zhì)細胞通過RANK/RANKL相互作用,；這些活化的朗格漢斯細胞有針對性地激發(fā)引流淋巴結中自然Tregs的增殖。這些過程發(fā)生后,，增殖的Tregs開始抑制皮膚及其他組織中的免疫反應（圖1）
a)正常皮膚中,，角質(zhì)細胞并不表達RANKL。朗格漢斯細胞盡管會表達受體RANK,，但不會通過RANKL/RANK相互作用被角質(zhì)細胞激活,，從而也不會刺激T細胞。b) Loser等展示了當皮膚暴露于紫外光照射下,，角質(zhì)細胞表達RANKL，用之刺激朗格漢斯細胞,。隨后,，朗格漢斯細胞提高協(xié)同刺激分子CD86和CD205的表達量，同時還分泌細胞因子,，從而促進CD25+CD4+ Tregs的增殖,。此時CD25+CD4+ Tregs會表達CD86的受體CD28。這些Tregs會在局部和周身抑制免疫反應,。
Loser等的發(fā)現(xiàn)解釋了紫外光照射治療銀屑病的過程〔9〕,。同時，此項發(fā)現(xiàn)也與之前報道的銀屑病患處包含更多Tregs相吻合〔10〕,。此外,，作者指出：皮膚中產(chǎn)生的早已認為具有免疫抑制作用的維生素D3,，是RANKL的強誘導性分子〔8〕；維生素D3通過角質(zhì)細胞,、皮膚樹突細胞間RANKL/RANK相互作用來誘導Tregs〔11〕,。這一重要發(fā)現(xiàn)也具有潛在的臨床應用價值。例如,，通過局部皮膚或皮下的抗原處理,，結合局部RANKL的表達（如通過紫外光照射來實現(xiàn)），可以增加抗原特異性的Tregs,，讓其在全身起作用〔8〕,。盡管離真正懂得如何選擇性、可信賴地激活皮膚中Tregs而不是效應性T細胞（effector T cell）還有更為深入的研究需要完成,，但這種方法有希望被用來開發(fā)治療過敏及其他免疫疾病,。另一方面，如果讓局部Tregs數(shù)量的減少而抗原反應的效應性T細胞數(shù)量不變,，疫苗皮膚接種（cutaneous vaccination）將會更為有效地針對腫瘤或是微生物抗原,。在接種疫苗的部位，選擇性地阻斷角質(zhì)細胞和樹突細胞間RANKL/RANK相互作用,，可能對這個目標的實現(xiàn)有促進作用,。
像皮膚一樣，肺和腸的粘膜(mucosa)同樣處在不斷的環(huán)境刺激之下,。皮膚和這些粘膜并不僅僅是物理上保護機體免受傷害,，同時還積極地參與了調(diào)控免疫系統(tǒng)反應。一個例子就是機體只對腸的病原體起反應,，而不對食物抗原起反應,。這種口服耐受（oral tolerance）的內(nèi)在機理可能在于腸中抗原特異性Tregs的誘導，它能在全身發(fā)揮作用〔12〕,。有關皮膚和粘膜組織中Treg活化和增殖的分子基礎還有待進一步研究,，這也將有助于我們理解免疫系統(tǒng)在面對環(huán)境刺激下如何維持平衡的復雜過程。
深入閱讀：
1.Loser, K. et al. Nat. Med. 12, 1372–1379 (2006).
2.Sakaguchi, S. Nat. Immunol. 6, 345–352 (2005).
3.Malek, T.R. & Bayer, A.L. Nat. Rev. Immunol. 4, 665–674 (2004).
4.Yamaguchi, T. & Sakaguchi, S. Semin. Cancer Biol. 16, 115–123 (2006).
5.Belkaid, Y. & Rouse, B.T. Nat. Immunol. 6, 353–360 (2005).
6.Yamazaki, S., Inaba, K., Tarbell, K.V. & Steinman, R.M. Immunol. Rev. 212, 314–329 (2006).
7.Anderson, D.M. et al. Nature 390, 175–179 (1997).
8.Theill, L.E., Boyle, W.J. & Penninger, J.M. Annu. Rev. Immunol. 20, 795–823 (2002).
9.Beissert, S., Schwarz, A. & Schwarz, T. J. Invest. Dermatol. 126, 15–24 (2006).
10.Sugiyama, H. et al. J. Immunol. 174, 164–173 (2005).
11.Barrat, F.J. et al. J. Exp. Med. 195, 603–616 (2002).
12.Faria, A.M. & Weiner, H.L. Immunol. Rev. 206, 232–259 (2005).
備注1：
CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是抑制性T細胞的一種亞群,能抑制效應細胞CD4+T細胞和CD8+T細胞的活化與增殖.CD4+CD25+ Tregs在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,并能誘導移植免疫耐受,。
