生物谷：免疫系統(tǒng)為人體健康保駕護(hù)航已成為一種常識(shí)，然而,，近年來(lái)的一系列重大發(fā)現(xiàn)卻讓所有人大跌眼鏡：參與炎癥反應(yīng),、促進(jìn)傷口愈合的免疫細(xì)胞竟然與腫瘤的惡化息息相關(guān)，它們會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),，幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織,。由此，切斷免疫細(xì)胞與腫瘤之間的聯(lián)系,，成為抗癌戰(zhàn)役新的主旋律,。
5億多年前,，為了抵抗外界侵襲,，我們的祖先進(jìn)化出了一套防御武器：一些特殊的酶和蛋白質(zhì)。如果微生物和毒素突破了某種寒武紀(jì)動(dòng)物的外部防線（如外殼）,，這些早期的免疫系統(tǒng)成員就會(huì)相互協(xié)作,，對(duì)非法入侵者展開(kāi)猛烈攻擊——破壞微生物的細(xì)胞壁、將化學(xué)毒素趕出動(dòng)物身體或者直接吞噬并消化它們,。入侵者被完全消滅后,，免疫系統(tǒng)開(kāi)始修復(fù)受損細(xì)胞。如果某些細(xì)胞傷勢(shì)過(guò)重,，免疫系統(tǒng)就會(huì)銷毀它們,。
這種炎癥免疫反應(yīng)對(duì)動(dòng)物健康的重要性不言而喻，因此,，即使經(jīng)歷了億萬(wàn)年的進(jìn)化,，免疫系統(tǒng)的很多功能和特性仍被保留下來(lái)。研究發(fā)現(xiàn),，就算是果蠅（fruit fly,，蠅類的一種，常用的模式生物）這樣的低等生物，擁有的很多免疫基因都與人類相同,，脊椎動(dòng)物與非脊椎動(dòng)物也是如此——在5億年前,，人類和這些動(dòng)物的祖先是同一種生物。
多年來(lái),，先天性免疫系統(tǒng)幾乎從未引起免疫學(xué)家的重視,。他們認(rèn)為，所謂的先天性免疫系統(tǒng)只是一群生物分子,，它們的作用就是殲滅任何穿過(guò)動(dòng)物皮膚或外殼的外來(lái)物質(zhì),。免疫學(xué)家把精力集中在更高級(jí)的后天適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。這種系統(tǒng)可以針對(duì)某一種外來(lái)物質(zhì),，召集相應(yīng)抗體和其他“武器”來(lái)識(shí)別它們,，并有目的地進(jìn)行攻擊，先天性免疫系統(tǒng)則沒(méi)有這種針對(duì)性的防護(hù)舉動(dòng),。
但在過(guò)去15年中,，先天性免疫系統(tǒng)逐漸進(jìn)入免疫學(xué)家的視野。炎癥反應(yīng)是先天性免疫的標(biāo)志性特征,，它幾乎與所有慢性疾病的形成有關(guān)：除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病等明顯的炎癥以外,，還包括了糖尿病、抑郁癥,、心臟病,、中風(fēng)等致命疾病（參見(jiàn)第49頁(yè)側(cè)欄）,。最近幾年,，研究人員詳細(xì)評(píng)估了炎癥反應(yīng)與癌癥之間的相關(guān)性。美國(guó)麻省理工學(xué)院懷特黑德(Whitehead)生物醫(yī)學(xué)研究所的羅伯特·A ·魏因貝格（Robert A .Weinberg）說(shuō)：“在我們的研究領(lǐng)域,，炎癥反應(yīng)與癌癥之間的相關(guān)性已經(jīng)是一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題,。”對(duì)于這種研究重點(diǎn)的變化，他在自己主編的教科書(shū)《癌癥生物學(xué)（修訂版）》中作了重點(diǎn)論述,。
癌癥的爆發(fā)是一個(gè)連續(xù)過(guò)程：一系列遺傳變化引起一群細(xì)胞過(guò)度增殖,，向周?chē)M織侵襲，形成真正的惡性腫瘤,；一些腫瘤細(xì)胞“不安于現(xiàn)狀”,，轉(zhuǎn)移到更遠(yuǎn)的組織，長(zhǎng)出新的腫瘤,。長(zhǎng)久以來(lái),，我們的了解僅限于此。研究重點(diǎn)的變化就意味著,，癌癥生物學(xué)家和免疫學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,，在癌癥形成過(guò)程中,，免疫炎癥發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。在病變組織真正變成具有侵略性的腫瘤之前,，一些具有傷口修復(fù)功能的細(xì)胞會(huì)被轉(zhuǎn)移到病變組織,，在這里，它們“被迫”變成惡性細(xì)胞的幫兇,，加速癌癥爆發(fā)——正如研究人員描述的那樣：遺傳損傷是“導(dǎo)火索”,，炎癥反應(yīng)則是“火上澆油”。
在《癌癥生物學(xué)（修訂版）》中,，魏因貝格認(rèn)為,，腫瘤并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的畸變細(xì)胞集合體，它還具有一個(gè)供養(yǎng)其生長(zhǎng)的系統(tǒng),、一個(gè)適于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境（含有各種免疫細(xì)胞和縱橫交錯(cuò)的化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)途徑）以及呈網(wǎng)狀分布的血管,。在人體內(nèi)，腫瘤被認(rèn)為是一個(gè)“非法組織”,，既不參與血液的輸送,，也不會(huì)清除體內(nèi)毒素，一心為自己“謀取私利”,。
這一全新觀點(diǎn)暗示,，治療癌癥也許并不需要鏟除所有癌細(xì)胞。消炎抗癌療法可以防止有癌變趨勢(shì)的細(xì)胞發(fā)展為真正的癌細(xì)胞,，或者阻止癌細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散,。采用這種療法，癌癥患者的生存幾率應(yīng)該會(huì)有所提高,。莉莎·M·庫(kù)森斯（Lisa M. Coussens）是美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的癌癥生物學(xué)家,，她評(píng)論道：“我并不認(rèn)為非要根治癌癥不可，沒(méi)必要這樣做,。如果我們能駕馭癌癥,，安穩(wěn)地過(guò)完一生,，就已經(jīng)是重大的勝利了,。”
免疫防御
科學(xué)家眼中的抗癌分子，卻被證明是癌癥加速劑,，甚至還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，沒(méi)有免疫細(xì)胞的幫助，腫瘤就不會(huì)惡化,。
要理解炎癥與癌癥之間的關(guān)系,，首先得弄清兩個(gè)基本問(wèn)題：機(jī)體如何對(duì)入侵者作出反應(yīng)；當(dāng)炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),，正常的傷口愈合過(guò)程怎樣加速癌變進(jìn)程,。如果你不小心踩到一顆釘子,，一些細(xì)菌會(huì)乘機(jī)從腳底鉆入身體，但它們無(wú)法在人體內(nèi)興風(fēng)作浪,，因?yàn)橐贿M(jìn)入人體,，細(xì)菌就會(huì)受到一群免疫蛋白和細(xì)胞的猛烈攻擊。參與防御的免疫蛋白除了抗體外,，還有30來(lái)種補(bǔ)體蛋白,。這些蛋白是其他人體防御機(jī)制的一個(gè)補(bǔ)充，因此得名“補(bǔ)體”,。它們可以導(dǎo)致病菌溶解,，而病菌一旦溶解，人體內(nèi)的吞噬細(xì)胞就會(huì)出動(dòng),，將病菌的殘余部分吞食掉,。
一旦遇到不速之客，巨噬細(xì)胞 （macrophage）和嗜中性粒細(xì)胞 （neutrophil）就會(huì)將它們整個(gè)吞下,，消化掉,。除了上述兩種細(xì)胞，吞噬細(xì)胞還包括自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell）,、肥大細(xì)胞（mast cell）和嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil）,。傷口的愈合除了要消滅入侵病菌，還需要血小板的參與：它們從充斥著血管的內(nèi)間質(zhì)層遷移至表皮破損處,，使血液凝固,。然后，在一些酶的作用下,，大量蛋白質(zhì)形成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),，將皮膚細(xì)胞固定下來(lái)。傷口開(kāi)始結(jié)痂,，皮膚又會(huì)長(zhǎng)回原樣,，炎癥戰(zhàn)場(chǎng)也逐漸沉寂下來(lái)。不過(guò),，炎癥反應(yīng)有時(shí)并未真正停止,。不僅是皮膚，任何組織都可能因?yàn)椴≡w,、毒素或遺傳損傷的存在而長(zhǎng)期發(fā)炎,，從而變成心臟病、癌癥等疾病的“溫床”,。
除了第一道防線,，脊椎動(dòng)物還有其他對(duì)付病原體的“武器”：適應(yīng)性免疫應(yīng)答可以識(shí)別入侵者的分子特征，然后有針對(duì)性地進(jìn)行攻擊,。這項(xiàng)任務(wù)的主要執(zhí)行者是B細(xì)胞和T細(xì)胞,。B細(xì)胞制造的抗體分子既可以直接“鎮(zhèn)壓”病原體,，也可以在病原體上打上印記，讓其他分子或細(xì)胞消滅病原,；T細(xì)胞可以誘導(dǎo)被感染的細(xì)胞自殺,，或者分泌特殊的化學(xué)物質(zhì)，指導(dǎo)其他免疫分子的活動(dòng),。
大量證據(jù)顯示,，慢性炎癥與某些腫瘤的惡化有著密切的聯(lián)系。其實(shí),，很早就有研究人員懷疑炎癥與癌癥存在某種關(guān)聯(lián)性,。1863年，德國(guó)著名的病理學(xué)家魯?shù)婪?middot;魏爾嘯（Rudolf Virchow）在惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞,；1978年,，意大利米蘭大學(xué)附屬仁愛(ài)臨床醫(yī)院(Humanitas Clinical Institute)的阿爾貝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）在某些腫瘤附近，觀察到先天性免疫細(xì)胞有聚集的傾向,；1986年,，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的癌癥生物學(xué)家哈羅德·F·德沃夏克（Harold F. Dvorak）指出，癌癥是“無(wú)法愈合的傷口”,。不過(guò),，仍有生物學(xué)家堅(jiān)持認(rèn)為,，免疫系統(tǒng)不僅可以保護(hù)機(jī)體免受病原體的侵襲,，還會(huì)剔出有癌變傾向的細(xì)胞,。到底孰是孰非？仔細(xì)觀察了癌癥周?chē)奈h(huán)境后,，科學(xué)家似乎有了答案,。
抗癌還是致癌？
一靠近腫瘤,，巨噬細(xì)胞就會(huì)受到腫瘤細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)分子的干擾,，成為免疫系統(tǒng)的叛徒，為腫瘤的生長(zhǎng)提供便利,。到底是什么分子擁有如此魔力,？
上世紀(jì)90年代末，英國(guó)倫敦大學(xué)瑪麗女王癌癥研究院的弗朗西絲·鮑爾克威爾（Frances Balkwill）研究了人體內(nèi)的一種蛋白分子,。這種分子類似于激素,，是一種免疫信號(hào)分子，在濃度較高時(shí),，可以殺死癌細(xì)胞，因此科學(xué)家把它叫做腫瘤壞死因子（TNF）,。但是,，當(dāng)?shù)蜐舛鹊哪[瘤壞死因子長(zhǎng)期滯留于腫瘤中時(shí),，卻可能起到截然相反的作用。在一次試驗(yàn)中,，鮑爾克威爾敲除了小鼠身上編碼腫瘤壞死因子的基因,，使它無(wú)法合成腫瘤壞死因子。試驗(yàn)結(jié)果令人驚訝：小鼠竟變成了癌癥“絕緣體”,！她回憶道：“這一結(jié)果在科學(xué)界引發(fā)了一場(chǎng)‘地震’,，所有把腫瘤壞死因子當(dāng)作抗癌藥物來(lái)研究的科學(xué)家都傻眼了，原本的抗癌分子一下子變成了癌癥加速劑,。”
今天,，基因敲除技術(shù)已經(jīng)十分成熟，選擇性地敲除小鼠的某個(gè)基因,，就能驗(yàn)證該基因的具體功能,。我們可以利用這種方法，研究癌癥與炎癥之間的相關(guān)性,。
1999年,，庫(kù)森斯和道格拉斯·哈納汗（Douglas Hanahan）、澤納·韋布（Zena Werb）發(fā)表文章指出,，轉(zhuǎn)基因小鼠的癌基因即使被激活,，產(chǎn)生了癌變前組織，只要沒(méi)有肥大細(xì)胞（mast cell,，一種先天性免疫細(xì)胞）,，仍不會(huì)形成真正的腫瘤。2001年,，美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的杰弗里·W·波拉德（Jeffrey W. Pollard）和同事培育了一些易患乳癌的轉(zhuǎn)基因小鼠,，雖然能在小鼠身上發(fā)現(xiàn)具有癌變傾向的組織，但只要沒(méi)有巨噬細(xì)胞的協(xié)助,，這些組織就不會(huì)徹底惡化,。
新發(fā)現(xiàn)并非對(duì)傳統(tǒng)觀點(diǎn)的全盤(pán)否定。實(shí)際上,，免疫系統(tǒng)是一把“雙刃劍”,。這個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞和分子網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜程度僅次于大腦，而且存在自相矛盾之處：有時(shí)它對(duì)癌癥亮“綠燈”,，但有時(shí)它又亮“紅燈”,。有些先天性免疫細(xì)胞，比如自然殺傷細(xì)胞,，的確可以抑制腫瘤的生長(zhǎng),。而其他免疫細(xì)胞，在平時(shí)都是消滅腫瘤的“正義之師”,，只有當(dāng)微環(huán)境處于炎癥狀態(tài)時(shí),，才有可能“助紂為虐”,。而且，炎癥反應(yīng)并不是在所有器官中都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成,。關(guān)于炎癥與通過(guò)血液擴(kuò)散的癌癥之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步確定,。
