生物谷報(bào)道：最新一期的《自然—免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志刊登了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉小龍研究組的最新研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)錄因子c-Fos/ AP1通過(guò)調(diào)節(jié)重排酶RAG的定位調(diào)控T細(xì)胞受體β鏈基因(Tcrb)重排的順序性,。
T細(xì)胞之所以能夠識(shí)別并清除各種各樣的病原體,，是因?yàn)樵诖诉^(guò)程中起關(guān)鍵作用的T細(xì)胞受體(T cell Receptor, TCR)更具多樣性。TCR的多樣性是通過(guò)編碼其可變區(qū)的基因片段在重排酶RAG的介導(dǎo)下重排而產(chǎn)生的,。TCRβ鏈可變區(qū)基因座由胚系V,、D和J三組基因片段組成,，在每個(gè)V片段的3′端，J片段的5′端以及D片段的兩端均含有保守的重排識(shí)別信號(hào)(RSS),，在特定的分化成熟階段,，RAG通過(guò)識(shí)別這些RSS進(jìn)行V-D和D-J重排。研究者們很早就發(fā)現(xiàn)Tcrb重排遵循嚴(yán)格的順序性,，即D-J重排總是先發(fā)生,，繼而再進(jìn)行V-DJ的重排。顯然Tcrb重排的順序性對(duì)于TCR高度多樣性的產(chǎn)生至關(guān)重要,，然而調(diào)控這種重排規(guī)律的分子機(jī)制一直不清楚,。
劉小龍研究組的博士研究生王曉明等研究人員發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)D-J重排的D片段3′端RSS含有物種間高度保守的轉(zhuǎn)錄因子c-Fos/AP-1結(jié)合位點(diǎn)，在小鼠Tcrb重排過(guò)程中,，c-Fos高水平表達(dá)并結(jié)合到該位點(diǎn),。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示c-Fos招募RAG并促進(jìn)RAG結(jié)合到D片段3′端RSS，增強(qiáng)D-J的重排并同時(shí)抑制V-D的重排,，從而保證了D-J重排的優(yōu)先性,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還揭示c-Fos/AP-1 的這種調(diào)控功能依賴于c-Fos與RAG的結(jié)合作用而不需c-Fos的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。更為重要的是,，這一新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在動(dòng)物體內(nèi)得到了驗(yàn)證,，在c-Fos基因敲除的小鼠中，Tcrb重排嚴(yán)重受損，并且重排順序也發(fā)生了錯(cuò)亂,；而同期進(jìn)行的不含AP-1位點(diǎn)的Tcrb基因的重排沒(méi)有受到影響,。
上述工作揭示了c-Fos/AP-1對(duì)Tcrb重排順序性的分子調(diào)控機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為我們深入了解基因重排的調(diào)控具有重要的意義,。并且該工作首次報(bào)道c-Fos在組織特異性的調(diào)控過(guò)程中不需要其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能,。鑒于上述重要發(fā)現(xiàn)，作為一個(gè)新的“研究亮點(diǎn)”,，“Nature Reviews Immunology”對(duì)該工作進(jìn)行了點(diǎn)評(píng),。（生物谷www.bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature Immunology，9, 794 - 801,，Xiaoming Wang,，Xiaolong Liu
Regulation of Tcrb recombination ordering by c-Fos-dependent RAG deposition
Xiaoming Wang1, Gang Xiao1, Yafeng Zhang1, Xiaomin Wen1, Xiang Gao2, Seiji Okada3 & Xiaolong Liu1
Abstract
Antigen receptor variable-(diversity)-joining (V(D)J) recombination at the locus encoding the T cell antigen receptor- (Tcrb) is ordered, with D-to-J assembly preceding V-to-DJ joining. The molecular mechanism underlying this 'preferred' order of rearrangement remains unclear. Here we show that the D 23–base pair recombination signal sequence (D 23-RSS) contains a specific AP-1 transcription factor–binding site bound by AP-1 and its component c-Fos expressed at a specific stage. Cell-based recombination assays suggested that c-Fos interacted directly with the RAG recombinase and enhanced its deposition to D 23-RSSs, thus conferring the priority of DJ recombination. Loss of c-Fos decreased Tcrb recombination efficiency and disrupted recombination ordering in vivo. Our results show an unexpected function for c-Fos as a direct regulator of Tcrb recombination, rather than its usual function as a transcription regulator, and provide new insight into the mechanisms of recombination ordering.
