7月11日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然—免疫學(xué)》（Nature Immunology）發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所戈寶學(xué)教授研究組的最新研究發(fā)現(xiàn)：自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,，NK)抑制性KIR受體通過與β-arrestin 2的相互作用調(diào)控殺傷活性以及小鼠對巨細(xì)胞病毒(MCMV)感染的敏感性,。
NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，是與T,、B淋巴細(xì)胞并列的第三類群淋巴細(xì)胞,。NK細(xì)胞可非特異直接殺傷靶細(xì)胞，這種天然殺傷活性既不需要預(yù)先由抗原致敏,，也不需要抗體參與,。NK細(xì)胞殺傷的靶細(xì)胞主要是腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞,、較大的病原體(如真菌和寄生蟲),、同種異體移植的器官、組織等,， 但不傷及正常細(xì)胞,。另外，NK細(xì)胞還可以通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)其他細(xì)胞(尤其是免疫系統(tǒng)的細(xì)胞)的活性,，進(jìn)而激活機體的獲得性免疫系統(tǒng),。 NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用是其細(xì)胞表面激活性和抑制性受體介導(dǎo)的信號在胞內(nèi)相互作用，最后達(dá)到動態(tài)平衡的結(jié)果,，與獲得性免疫系統(tǒng)中的主力T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用模式存在著明顯的不同,，但目前對這一過程的了解還十分有限,。
戈寶學(xué)教授研究組博士后俞明燦等研究人員通過與生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組合作研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞抑制性受體KIR2DL1可以和β-arrestin 2這一具有多重功能的信號蛋白特異性的結(jié)合,，從而影響了KIR2DL1對酪氨酸磷酸酶SHP-1/ 2的招募,。這些磷酸酶的底物包括一系列磷酸化蛋白，如FcRγ , ZAP70, Syk, PLCγ, LAT, SLP76和Vav-1等,，磷酸酶使這些底物分子去磷酸化,，阻礙細(xì)胞內(nèi)激活性信號進(jìn)一步向下游效應(yīng)分子傳導(dǎo)，從而抑制NK細(xì)胞的殺傷活性,。 重要的是,，在鼠巨細(xì)胞病毒(MCMV)感染小鼠模型中, β-arrestin 2敲除小鼠的病毒感染明顯減輕,，而β-arrestin 2轉(zhuǎn)基因小鼠的感染嚴(yán)重程度卻明顯增加,。上述研究結(jié)果揭示了生物體內(nèi)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞殺傷活性和病毒免疫的新機制，并且提示β-arrestin 2蛋白與NK抑制性KIR受體的結(jié)合有可能成為研發(fā)抗病毒治療藥物的新靶點,。
該項目得到中科院“百人計劃”,，國家科技部“973”項目，中科院重點方向性項目,，自然基金委以及上海市科委的資助,。（生物谷Bioon.com）
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Nature Immunology，doi:10.1038/ni.1635,，Ming-Can Yu, Bao-Xue Ge
An essential function for -arrestin 2 in the inhibitory signaling of natural killer cells
Ming-Can Yu1, Liu-Li Su1, Lin Zou2, Ye Liu1, Na Wu1, Ling Kong1,3, Zi-Heng Zhuang1,3, Lei Sun1,3, Hai-Peng Liu1, Jun-Hao Hu1, Dangsheng Li4, Jack L Strominger5, Jing-Wu Zang4, Gang Pei2 & Bao-Xue Ge1
Abstract
The inhibitory signaling of natural killer (NK) cells is crucial in the regulation of innate immune responses. Here we show that the association of KIR2DL1, an inhibitory receptor of NK cells, with -arrestin 2 mediated recruitment of the tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2 to KIR2DL1 and facilitated 'downstream' inhibitory signaling. Consequently, the cytotoxicity of NK cells was higher in -arrestin 2–deficient mice but was inhibited in -arrestin 2–transgenic mice. Moreover, -arrestin 2–deficient mice were less susceptible than wild-type mice to mouse cytomegalovirus infection, an effect that was abolished by depletion of NK cells. Our findings identify a previously unknown mechanism by which the inhibitory signaling in NK cells is regulated.
