近日加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院以及斯卡格藥學(xué)院的科學(xué)家們在一項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體先天免疫系統(tǒng)的主要調(diào)控因子出現(xiàn)異常時(shí),，人體免疫系統(tǒng)會(huì)啟用一種有效的備用策略保護(hù)機(jī)體防止感染,。研究論文在線發(fā)表在12月19日的《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上。
先天免疫系統(tǒng)可保護(hù)機(jī)體對抗細(xì)菌和病毒引起的感染,，但當(dāng)其發(fā)生失控時(shí)則會(huì)引起炎癥從而導(dǎo)致慢性疾病例如心臟病、關(guān)節(jié)炎,、2型糖尿病和癌癥發(fā)生,。長期以來核因子NF-κB被視為是機(jī)體先天免疫反應(yīng)的主要調(diào)控因子，其主要功能是接收損傷或感染信號,，激活基因殺傷微生物并引起炎癥,。
研究工作是由加州大學(xué)圣地亞哥分校藥理學(xué)著名教授Michael Kari博士領(lǐng)導(dǎo)完成,。在新研究中Michael Kari實(shí)驗(yàn)室的研究人員利用遺傳學(xué)工具阻斷了實(shí)驗(yàn)小鼠的NF-κB信號，并研究了這一基因工程小鼠的免疫功能,。然而研究人員意外地發(fā)現(xiàn)這些本應(yīng)對細(xì)菌感染高度敏感的NF-κB缺陷小鼠,，竟以比正常小鼠以更快的速度清除了可引起皮膚感染的細(xì)菌。
“我們發(fā)現(xiàn)NF-κB的喪失使得小鼠生成了一種有效的免疫激活分子IL-1β,，IL-1β轉(zhuǎn)而可刺激骨髓急劇生成大量的中性粒細(xì)胞,，”Karin說。中性粒細(xì)胞是機(jī)體對抗感染的第一線防御者,，能夠利用多種天然的抗菌酶和蛋白酶吞噬和殺死細(xì)菌,。新研究證實(shí)先天免疫系統(tǒng)利用了兩種有效的策略應(yīng)付入侵細(xì)菌感染，在NF-κB缺乏的時(shí)候 IL-1β系統(tǒng)提供了一個(gè)重要的安全網(wǎng),。
“當(dāng)細(xì)菌病原體進(jìn)化到能夠逃避免疫系統(tǒng)的細(xì)菌清除機(jī)制時(shí),，啟用備用系統(tǒng)是非常重要的，”兒科學(xué)和藥學(xué)系教授Victor Nizet說：“我們知道大量的細(xì)菌都能夠抑制需要NF-κB激活的信號途徑,，IL-1β信號能夠幫助機(jī)體識別并對這些威脅做出反應(yīng),。”
雖然在短期內(nèi)這種防御機(jī)制可以對抗嚴(yán)重的細(xì)菌感染，但是在NF-κB缺陷的小鼠中中性粒細(xì)胞數(shù)量的急劇升高最終還是會(huì)導(dǎo)致機(jī)體付出巨大的代價(jià),。在幾周過后,，這些激活的免疫細(xì)胞引起了多個(gè)器官的炎癥，并最終導(dǎo)致這些動(dòng)物過早死亡,。長期地阻斷NF-κB信號一直被生物技術(shù)和制藥工業(yè)作為一種抗炎和抗癌治療的策略廣泛地開展研究,，卻未意識到IL-1β所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
“我們的研究或許將使得某些研究者開始考慮抑制IL-1β信號以保護(hù)機(jī)體免于過度的中性粒細(xì)胞反應(yīng),，”Karin說：“然而不幸的是,，NF-κB信號和IL-1β信號的同時(shí)缺失將致使小鼠對入侵的細(xì)菌感染高度敏感。”
在這項(xiàng)新研究中加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員揭示了高度有效的先天免疫系統(tǒng)必需的一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制,?？茖W(xué)家們指出未來的研究必需考慮到這些相互關(guān)系以設(shè)計(jì)出針對炎癥疾病的新藥，并且同時(shí)能盡量減少感染的風(fēng)險(xiǎn),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Nature Immunology doi:10.1038/ni.1976
IL-1β-driven neutrophilia preserves antibacterial defense in the absence of the kinase IKKβ
Li-Chung Hsu,Thomas Enzler,Jun Seita,Anjuli M Timmer,Chih-Yuan Lee,Ting-Yu Lai,Guann-Yi Yu,Liang-Chuan Lai,Vladislav Temkin,Ursula Sinzig,Thiha Aung,Victor Nizet,Irving L Weissman& Michael Karin
Transcription factor NF-κB and its activating kinase IKKβ are associated with inflammation and are believed to be critical for innate immunity. Despite the likelihood of immune suppression, pharmacological blockade of IKKβ–NF-κB has been considered as a therapeutic strategy. However, we found neutrophilia in mice with inducible deletion of IKKβ (IkkβΔ mice). These mice had hyperproliferative granulocyte-macrophage progenitors and pregranulocytes and a prolonged lifespan of mature neutrophils that correlated with the induction of genes encoding prosurvival molecules. Deletion of interleukin 1 receptor 1 (IL-1R1) in IkkβΔ mice normalized blood cellularity and prevented neutrophil-driven inflammation. However, IkkβΔIl1r1?/? mice, unlike IkkβΔ mice, were highly susceptible to bacterial infection, which indicated that signaling via IKKβ–NF-κB or IL-1R1 can maintain antimicrobial defenses in each other's absence, whereas inactivation of both pathways severely compromises innate immunity.
