近日，國際著名雜志《國家科學(xué)院院刊》PNAS刊登了斯坦福大學(xué)研究人員的最新研究成果“Human bone marrow hematopoieticstem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age”,，參與了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)的培訓(xùn)計(jì)劃的Pang,，是本研究的第一作者;病理學(xué)教授Irving Weissman博士為通訊作者，Weissman還是斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所主任,。
據(jù)美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家稱,，人類干細(xì)胞也不能幸免與細(xì)胞衰老。研究人員對(duì)可生成血液和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的造血干細(xì)胞進(jìn)行了研究,。了解隨著時(shí)間的流逝這些干細(xì)胞何時(shí)以及如何開始衰老可能解釋為什么一些疾?。ㄈ缂毙运杓?xì)胞性白血病）患病率隨著年齡的增加而升高,，以及為什么老年人往往更容易感染,，如感冒和流感。
Wendy Pang博士說,，“我們知道,，免疫系統(tǒng)功能似乎隨著年齡的增加而下降。” “這是對(duì)年輕人和老年人提純的造血干細(xì)胞功能和基因表達(dá)譜進(jìn)行比較的首次研究,，該研究告訴我們,，這些臨床變化可以追溯到與干細(xì)胞功能。”
具體來說,，研究人員發(fā)現(xiàn),，與20歲-35歲的健康人相比，65歲以上的健康人的造血干細(xì)胞生成淋巴細(xì)胞較少,，而淋巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)對(duì)病毒和細(xì)菌的免疫應(yīng)答逐漸增加（細(xì)胞分離自骨髓標(biāo)本）,。相反，老年人的造血干細(xì)胞,，更易于生成另一種稱之為骨髓細(xì)胞的白細(xì)胞,。這種傾向也許可以解釋為什么老年人比年輕人更易生成骨髓惡性腫瘤。
Pang開始進(jìn)行研究以了解人造血干細(xì)胞的老化是否像小鼠造血干細(xì)胞一樣,。以往的研究表明,，隨著實(shí)驗(yàn)室老鼠衰老，小鼠造血干細(xì)胞在數(shù)量和功能發(fā)生改變,。Pang 采集了15名健康老人和28位健康年輕人的造血干細(xì)胞并對(duì)他們的患病率,，分布及細(xì)胞周期譜進(jìn)行了比較。
她發(fā)現(xiàn),，老年人的造血干細(xì)胞中餓骨髓細(xì)胞比例比年輕人高,。老年人的造血干細(xì)胞分裂比年輕人更活躍。但其數(shù)量更多,，且增殖速度加快并不能轉(zhuǎn)化為更大的效益;就如同頂部旋轉(zhuǎn)減慢后頂部出現(xiàn)搖擺而失去控制一樣,，老化的造血干細(xì)胞在嘗試保持與日常生活的需求上出現(xiàn)失控,。
當(dāng)Pang在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中純化并增殖造血干細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，老年人的造血干細(xì)胞分化成B淋巴細(xì)胞較少,，而更易分化成髓細(xì)胞,。此外，免疫缺陷的實(shí)驗(yàn)室小鼠移植老年人造血干細(xì)胞后數(shù)周到數(shù)月,，其骨髓中的人造血干細(xì)胞分化為較大比例的骨髓至淋巴樣細(xì)胞,。
最后，Pang對(duì)兩組人造血干細(xì)胞基因表達(dá)譜,，以及5份42-61歲人類造血干細(xì)胞樣本進(jìn)行了研究,。她發(fā)現(xiàn)，老人捐助者的造血干細(xì)胞表達(dá)幾種與細(xì)胞周期,，增殖和發(fā)展有關(guān)的年齡相關(guān)基因,，以及與DNA修復(fù)和細(xì)胞死亡相關(guān)的基因。上述基因表達(dá)水平較高,，表明這些細(xì)胞在新的血液或免疫細(xì)胞需要,，而非適時(shí)的進(jìn)入細(xì)胞周期前不太可能寂然無聲。
總體來說,，結(jié)果反映了不同年齡的實(shí)驗(yàn)室小鼠造血干細(xì)胞的研究結(jié)果,。他們認(rèn)為，人造血干細(xì)胞的功能隨著一個(gè)人的年齡變化而改變,，就是說有時(shí)會(huì)不但會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答不足,，而且還會(huì)引起不適當(dāng)?shù)脑鲋澈吞囟愋偷难喊┌Y如急性髓細(xì)胞性白血病。他們還為許多其他條件下的研究貢獻(xiàn)了有價(jià)值的信息,。
弗吉尼亞和D.K. Ludwig臨床癌癥研究中心的教授,，斯坦福大學(xué)癌癥研究所的成員Weissman說，“在小鼠和人類中,，體系老化的機(jī)制一直是難題”,。 “因?yàn)槟挲g較大的小鼠和人的造血干細(xì)胞來自于早期的造血干細(xì)胞,，有兩種可能可解釋這些差異是如何發(fā)生的,，一是隨著衰老，早期的造血干細(xì)胞的基因表達(dá)模式發(fā)生改變,，出現(xiàn)遺傳性改變,，從而向髓系發(fā)展，二是每個(gè)早期造血干細(xì)胞已經(jīng)有了一個(gè)特異性譜系,，并通過年齡自然選擇爭取寶貴的微環(huán)境,，而向髓細(xì)胞方向發(fā)展。”Weissman認(rèn)為,，理解這種可能正確的理論能夠幫助未來的醫(yī)生保證與年齡相關(guān)疾病患者的更合適的造血干細(xì)胞存活,。
Pang說,，“這些調(diào)查結(jié)果也將作為未來與年齡有關(guān)的疾病研究如髓細(xì)胞發(fā)育不良綜合征，貧血和白血病的重要的基線數(shù)據(jù),，現(xiàn)在我們知道了未生病的老年個(gè)體的造血干細(xì)胞如何變化以及其功能,，我們應(yīng)該能夠從正常年齡有關(guān)的疾病中梳理出與疾病相關(guān)的變化。”(生物谷Bioon.com)
doi:10.1073/pnas.1116110108
PMC:
PMID:
Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age
Wendy W. Panga,1, Elizabeth A. Priceb, Debashis Sahooa,Isabel Beermanc, William J. Maloneyd, Derrick J. Rossic,Stanley L. Schrierb, and Irving L. Weissmana,1
In the human hematopoietic system, aging is associated with decreased bone marrow cellularity, decreased adaptive immune system function, and increased incidence of anemia and other hematological disorders and malignancies. Recent studies in mice suggest that changes within the hematopoietic stem cell (HSC) population during aging contribute significantly to the manifestation of these age-associated hematopoietic pathologies. Though the mouse HSC population has been shown to change both quantitatively and functionally with age, changes in the human HSC and progenitor cell populations during aging have been incompletely characterized. To elucidate the properties of an aged human hematopoietic system that may predispose to age-associated hematopoietic dysfunction, we evaluated immunophenotypic HSC and other hematopoietic progenitor populations from healthy, hematologically normal young and elderly human bone marrow samples. We found that aged immunophenotypic human HSC increase in frequency, are less quiescent, and exhibit myeloid-biased differentiation potential compared with young HSC. Gene expression profiling revealed that aged immunophenotypic human HSC transcriptionally up-regulate genes associated with cell cycle, myeloid lineage specification, and myeloid malignancies. These age-associated alterations in the frequency, developmental potential, and gene expression profile of human HSC are similar to those changes observed in mouse HSC, suggesting that hematopoietic aging is an evolutionarily conserved process.
