魏茨曼研究所的一隊(duì)科學(xué)家們已經(jīng)篩新了自身免疫性疾病的治療表。在這種包括克羅恩和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病中,，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身組織,。但是科學(xué)家設(shè)法使小鼠免疫系統(tǒng)靶向自身免疫進(jìn)程中的一個作用分子，即已知酶MMP9,。他們的研究成果最近發(fā)表在《自然--醫(yī)學(xué)》上,。
生物調(diào)節(jié)系的Irit Sagi教授和她的研究小組已花了多年時間尋找導(dǎo)向與阻斷基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的酶家族。這些蛋白質(zhì)穿過我們體內(nèi)象膠原蛋白樣的支持材料,，這使得它們對于細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動,、增殖和傷口愈合及其他事情中至關(guān)重要。但當(dāng)這個家族中的一些成員,，特別是MMP9,，失控時，他們能助長自身免疫性疾病和癌癥轉(zhuǎn)移,。阻止這些蛋白可能導(dǎo)致許多疾病的有效治療,。
最初，Sagi和其他人已設(shè)計(jì)出直接靶向蛋白酶的合成藥物分子。但這些藥物被證明是相當(dāng)粗糙的工具,，有著極其嚴(yán)重的副作用,。機(jī)體通常產(chǎn)生它自己的MMP抑制劑，也稱為TIMPs,，作為使這些酶正常的嚴(yán)格監(jiān)管程序的一部分。與合成藥物相反的是,，這些以高度選擇性的方式工作,。每種TIMPs上的臂被精確地構(gòu)建成可達(dá)作為活性位隱蔽的酶內(nèi)裂口--被三個組氨酸肽包圍的金屬鋅離子--像一個合適的軟木塞一樣關(guān)閉它。"不幸的是,，"Sagi說,，"這種精度的合成很難復(fù)制。"
Netta Sela-Passwell博士在Sagi實(shí)驗(yàn)室作為畢業(yè)碩士生開始研究一個替代方法以繼續(xù)她博士學(xué)位攻讀的研究,。她和Sagi決定,，他們將嘗試通過免疫接種誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向MMP9，而不是試圖設(shè)計(jì)直接攻擊MMPs的合成分子,。就象用失效病毒免疫接種誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生攻擊活病毒的抗體,，MMP免疫接種將誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生在活性位點(diǎn)阻止酶的抗體。
與有機(jī)化學(xué)系的Abraham Shanzer教授一起,，創(chuàng)造了一個在MMP9活性位點(diǎn)中心的人工版本金屬鋅-組氨酸復(fù)合物,。然后他們將這些小合成分子注入小鼠，之后檢查小鼠血液對抗MMPs免疫活性的標(biāo)志,。他們發(fā)現(xiàn)的抗體,，也就是他們拷貝的"金屬酶抗體"，與TIMPS相似但不完全相同,，它們原子結(jié)構(gòu)的詳細(xì)分析表明他們以相似方式發(fā)揮作用--進(jìn)入酶的裂口并阻塞活性位點(diǎn)--它們與小鼠的和人的都緊密結(jié)合,。
正如他們希望的那樣，當(dāng)他們誘導(dǎo)模仿小鼠克羅恩病的炎癥條件時,，此時如果用金屬酶抗體治療則癥狀就被阻止,。Sagi說："我們不僅因這種方法治療克羅恩病的潛力而興奮，也因?yàn)槭褂眠@種方法探索許多其他疾病的新治療方法的潛力",。魏茨曼研究所的技術(shù)轉(zhuǎn)讓部Yeda已為合成免疫接種分子和生產(chǎn)的金屬酶抗體申請專利,。
參與這項(xiàng)研究的還有：結(jié)構(gòu)生物學(xué)，免疫學(xué)和生物調(diào)控系的Orly Dym,，Haim Rozenberg,，Rina Arad-Yellin，Tsipi Shoham,和 Raanan Margalit博士,，有機(jī)化學(xué)系的Raghavendra Kikkeri,，化學(xué)研究部的Miriam Eisenstein，動物資源部的Ori Brenner和分子細(xì)胞生物系的Tamar Danon。
Irit Sagi教授的研究由如下單位支持,，它們是：Spencer慈善基金,、Leona M. and Harry B. Helmsley慈善信托、加拿大Cynthia Adelson,、加拿大Mireille Steinberg,、Leonard and Carol Berall博士后獎學(xué)金、材料科學(xué)和磁共振研究Ilse Katz研究所,。Sagi教授是現(xiàn)任的Maurizio Pontecorvo教授主席,。這項(xiàng)工作是由默克雪蘭諾資助，即德國達(dá)姆施塔特德國默克的分部,。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/nm.2582
PMC:
PMID:
Antibodies targeting the catalytic zinc complex of activated matrix metalloproteinases show therapeutic potential
Netta Sela-Passwell, Raghavendra Kikkeri, Orly Dym, Haim Rozenberg, Raanan Margalit, Rina Arad-Yellin, Miriam Eisenstein, Ori Brenner, Tsipi Shoham, Tamar Danon, Abraham Shanzer & Irit Sagi
Abstract Endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) have key roles in regulating physiological and pathological cellular processes1, 2, 3. Imitating the inhibitory molecular mechanisms of TIMPs while increasing selectivity has been a challenging but desired approach for antibody-based therapy4. TIMPs use hybrid protein-protein interactions to form an energetic bond with the catalytic metal ion, as well as with enzyme surface residues5, 6, 7. We used an innovative immunization strategy that exploits aspects of molecular mimicry to produce inhibitory antibodies that show TIMP-like binding mechanisms toward the activated forms of gelatinases (matrix metalloproteinases 2 and 9). Specifically, we immunized mice with a synthetic molecule that mimics the conserved structure of the metalloenzyme catalytic zinc-histidine complex residing within the enzyme active site. This immunization procedure yielded selective function-blocking monoclonal antibodies directed against the catalytic zinc-protein complex and enzyme surface conformational epitopes of endogenous gelatinases. The therapeutic potential of these antibodies has been demonstrated with relevant mouse models of inflammatory bowel disease8. Here we propose a general experimental strategy for generating inhibitory antibodies that effectively target the in vivo activity of dysregulated metalloproteinases by mimicking the mechanism employed by TIMPs.
