化學(xué)物L(fēng)TV-1阻斷突變形式的LYP蛋白在人免疫細(xì)胞中發(fā)揮作用，從而為治療自身免疫疾病提供一種潛在性的新方法,。圖片來(lái)自桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)研究員Lutz Tautz博士,。
自身免疫疾病，如I型糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，是由于免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍而攻擊和破壞健康組織造成的,。已知蛋白LYP的一種突變形式參與多種自身免疫疾病，但是與之相關(guān)的精確分子途徑人們一直不清楚,。如今,，根據(jù)2012年3月18日發(fā)表在《自然-化學(xué)生物學(xué)》期刊上的一篇論文，來(lái)自美國(guó)桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的研究人員展示一種錯(cuò)誤形式的LYP如何能夠破壞免疫系統(tǒng),。在此過(guò)程中,，他們也發(fā)現(xiàn)一種潛在的治療自身免疫疾病的新方法：利用一種化學(xué)物來(lái)抑制這種發(fā)生突變的蛋白。
T細(xì)胞和自身免疫疾病
在白人群體中,，一種突變形式的LYP(lymphoid tyrosine phosphatase,，淋巴酪氨酸磷酸酶)蛋白是第三種最為常見(jiàn)的產(chǎn)生I型糖尿病的單基因突變,。對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而言，它排名第二,。
研究人員早就知道LYP和另一種蛋白CSK(C-terminal Src kinase,，羧基端Src激酶)一起協(xié)同工作來(lái)阻止免疫系統(tǒng)中破壞性T細(xì)胞被激活。因?yàn)門(mén)細(xì)胞不受控制的激活是很多自身免疫疾病的一個(gè)典型特征,，所以讓LYP和CSK合適地發(fā)揮作用被認(rèn)為是能夠?qū)細(xì)胞激活形成一種制約,。
盡管正常的LYP蛋白能夠結(jié)合CSK，但是與疾病相關(guān)聯(lián)的發(fā)生突變的LYP卻不能如此,。在這項(xiàng)新研究中,，桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所研究員Lutz Tautz博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際性的科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)正常的LYP能夠從CSK上脫離下來(lái)，而且矛盾的是,，這種脫離居然更好地讓LYP抑制激活T細(xì)胞的信號(hào),。這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋為什么突變形式的LYP要比正常的LYP更善于抑制T細(xì)胞激活。
“一種破壞T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白如何導(dǎo)致自身免疫疾病仍然是一個(gè)謎”,，Tauz說(shuō),，“在一種簡(jiǎn)單的自身免疫模型中，人們得到的結(jié)果可能與實(shí)際情形完全相反,。”
Tautz說(shuō),，一種可能的解釋就是，突變形式的LYP減弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用,，因?yàn)檫@類(lèi)T細(xì)胞控制著導(dǎo)致自身免疫疾病產(chǎn)生的其他類(lèi)型T細(xì)胞,。
“鑒于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞原本起著抑制信號(hào)傳導(dǎo)的作用，如果它們?cè)谌藗凅w內(nèi)不那么活躍的話(huà),，那么它們可能不能夠恰當(dāng)?shù)刈龊盟鼈儜?yīng)當(dāng)做的工作”,，Tautz說(shuō)。
有助于開(kāi)發(fā)出新的治療方法
在他們的研究中,，研究人員也篩選了5萬(wàn)種化合物,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們當(dāng)中的33種能夠特異性地影響LYP活性。一種被稱(chēng)作LTV-1的化合物阻斷突變形式的LYP在人T細(xì)胞中發(fā)揮作用,。事實(shí)上,，在生理?xiàng)l件下，LTV-1是迄今為止人們報(bào)道的最為強(qiáng)效的LYP抑制劑,。
Tautz說(shuō),，他計(jì)劃接下來(lái)繼續(xù)對(duì)LTV-1進(jìn)行改造，部分上通過(guò)對(duì)它進(jìn)行化學(xué)修飾以便使得它成為一種更加有效的藥物,。然而,，在小鼠身上進(jìn)行測(cè)試可能存在問(wèn)題，這是因?yàn)樽罱硪豁?xiàng)研究表明含有對(duì)應(yīng)LYP突變的小鼠一點(diǎn)兒也不會(huì)生病。
開(kāi)發(fā)治療自身免疫疾病的新方法將惠及上百萬(wàn)人,?？傮w而言，自身免疫疾病單在美國(guó)就影響著2500萬(wàn)多人,。根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生與人力資源服務(wù)部的數(shù)據(jù),，自身免疫疾病是導(dǎo)致患者死亡和殘疾的一個(gè)主要原因。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/nchembio.916
PMC:
PMID:
LYP inhibits T-cell activation when dissociated from CSK
Torkel Vang, Wallace H Liu, Laurence Delacroix, Shuangding Wu, Stefan Vasile, Russell Dahl, Li Yang, Lucia Musumeci, Dana Francis, Johannes Landskron, Kjetil Tasken, Michel L Tremblay, Benedicte A Lie, Rebecca Page, Tomas Mustelin, Souad Rahmouni, Robert C Rickert & Lutz Tautz
Lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) and C-terminal Src kinase (CSK) are negative regulators of signaling mediated through the T-cell antigen receptor (TCR) and are thought to act in a cooperative manner when forming a complex. Here we studied the spatiotemporal dynamics of the LYP–CSK complex in T cells. We demonstrate that dissociation of this complex is necessary for recruitment of LYP to the plasma membrane, where it downmodulates TCR signaling. Development of a potent and selective chemical probe of LYP confirmed that LYP inhibits T-cell activation when removed from CSK. Our findings may explain the reduced TCR-mediated signaling associated with a single-nucleotide polymorphism that confers increased risk for certain autoimmune diseases, including type 1 diabetes and rheumatoid arthritis, and results in expression of a mutant LYP that is unable to bind CSK. Our compound also represents a starting point for the development of a LYP-based treatment of autoimmunity.
