“不干不凈,，吃了沒(méi)病”,，小孩子玩泥巴等暴露在細(xì)菌中的行為被認(rèn)為可以幫助持久提高免疫力、遠(yuǎn)離哮喘和過(guò)敏。然而這一切背后的路徑卻一直沒(méi)有搞清楚,。
3月22日,，在線發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員在小鼠中確認(rèn)了一種機(jī)制,，或許能夠解釋暴露于微生物在哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎——炎癥性腸病的一種常見形式——的發(fā)展中所扮演的角色,。
研究人員指出，幼鼠暴露在細(xì)菌中能夠減少體內(nèi)不變的自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞的“庫(kù)存”,，這種細(xì)胞有助于抵抗感染,，但也能夠攻擊人體，從而導(dǎo)致一系列疾病,，例如哮喘和炎癥性腸病,。
這項(xiàng)研究支持了一種“衛(wèi)生學(xué)假說(shuō)”，即主張此類自體免疫疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家更為普遍——這些地區(qū)傾向于用抗生素和抗菌藥減少兒童在細(xì)菌中的暴露,。
參與此項(xiàng)研究的美國(guó)馬薩諸塞州波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家Dennis Kasper表示：“作為一個(gè)物種,，我們并沒(méi)有暴露在從前曾暴露過(guò)的相同的細(xì)菌當(dāng)中。”
研究人員誘導(dǎo)兩組小鼠——無(wú)菌（GF）小鼠和無(wú)特定病原體小鼠——患上了哮喘或潰瘍性結(jié)腸炎,。研究表明,，GF小鼠在肺中有更多的iNKT細(xì)胞，并出現(xiàn)了更嚴(yán)重的病癥,，表明暴露在微生物中能夠以某種方式影響iNKT細(xì)胞的水平,，以及GF小鼠更容易受到炎癥性疾病的影響。
這些研究還發(fā)現(xiàn),，年幼時(shí)缺乏暴露并不能通過(guò)在成年后將GF小鼠引入更廣泛的微生物中得到補(bǔ)償,。
在尋找一種機(jī)制來(lái)解釋暴露在微生物中所產(chǎn)生的影響時(shí)，研究人員鎖定了CXCL16,，這是一種與炎癥及iNKT細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)蛋白,。與普通小鼠相比，CXCL16的表達(dá)在GF小鼠的結(jié)腸和肺組織中要更高,，并且抑制這種表達(dá)減少了iNKT細(xì)胞的數(shù)量,，以及炎癥在這些組織中的程度。
對(duì)基因編碼CXCL16進(jìn)行的一項(xiàng)分析表明,，這種基因的5個(gè)區(qū)域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表達(dá),。“我們隨后選取了能夠控制DNA甲基化的不同化合物。”Kasper解釋說(shuō),，“甲基化上調(diào)了CXCL16,，并且導(dǎo)致更高的iNKT細(xì)胞水平。”
Kasper說(shuō),，這些研究結(jié)果表明了一條路徑：沒(méi)有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表達(dá)——最終增加iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥,。
Kasper指出：“或許一些特殊生物體以及由這些生物體產(chǎn)生的分子會(huì)影響這一路徑,。就像是有什么東西在非常早的階段設(shè)定了一臺(tái)自動(dòng)調(diào)溫器，但我們卻不知道它到底是什么,。”
德國(guó)慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘和過(guò)敏科主任Erika Von Mutius表示,，盡管現(xiàn)在還不清楚類似的路徑是否也在人類中奏效，但這項(xiàng)研究成果“補(bǔ)充了我們?cè)诹餍胁W(xué)中看到的一些現(xiàn)象”,。Mutius說(shuō)：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年齡是決定性的想法,。”（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1126/science.1219328
PMC:
PMID:
Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function
Olszak, Torsten; An, Dingding; Zeissig, Sebastian; Vera, Miguel Pinilla; Richter, Julia; Franke, Andre; Glickman, Jonathan N.; Siebert, Reiner; Baron, Rebecca M.; Kasper, Dennis L.; Blumberg, Richard S.
Exposure to microbes during early childhood is associated with protection from immune-mediated diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) and asthma. Here, we show that, in germ-free (GF) mice, invariant natural killer T (iNKT) cells accumulate in the colonic lamina propria and lung, resulting in increased morbidity in models of IBD and allergic asthma compared to specific pathogen-free (SPF) mice. This was associated with increased intestinal and pulmonary expression of the chemokine ligand CXCL16, which was associated with increased mucosal iNKT cells. Colonization of neonatal—but not adult—GF mice with a conventional microbiota protected the animals from mucosal iNKT accumulation and related pathology. These results indicate that age-sensitive contact with commensal microbes is critical for establishing mucosal iNKT cell tolerance to later environmental exposures.
