近10多年來,，開發(fā)老藥的新治療作用,，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)出新藥，成為了藥物研究的重要發(fā)展趨勢(shì)之―,。6月25日,，Journal of Biological Chemistry在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、中科院上海藥物研究所及華山醫(yī)院合作研究的有關(guān)老藥新用的又一新成果,。
多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis,，MS）是一種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的自身免疫性疾病，是僅次于創(chuàng)傷的中青年人致殘?jiān)?，目前尚缺乏有效的治療藥物,，有?ldquo;死不了的癌癥”之稱。Valproic acid（VPA）具有抗驚厥及穩(wěn)定情緒的作用,，臨床上主要用于治療癲癇,、雙相情感障礙及重度抑郁癥。VPA的主要分子靶點(diǎn)是組蛋白去乙?；福℉DAC）,，通過對(duì)HDAC的抑制，VPA可以調(diào)控細(xì)胞的增殖,、凋亡及分化,，因此近年來發(fā)現(xiàn)VPA也可用于癌癥等與細(xì)胞增殖異常相關(guān)的疾病治療。
利用MS的動(dòng)物模型EAE小鼠,，博士生呂婕,、副教授杜昌升等研究了VPA的藥效，發(fā)現(xiàn)VPA的治療可以使EAE小鼠發(fā)病時(shí)間推遲,，發(fā)病癥狀減輕,，發(fā)病率降低，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少,。T細(xì)胞平衡失調(diào)是導(dǎo)致MS/EAE的主要原因,。研究發(fā)現(xiàn)，VPA可以在體內(nèi)外抑制T細(xì)胞的過度增殖及分化,，并誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡,，從而恢復(fù)T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，減輕EAE病情,。而其促凋亡機(jī)制是通過上調(diào)caspase蛋白來實(shí)現(xiàn)的,。目前臨床用于MS治療的口服藥物非常缺乏，而VPA具有良好的口服生物利用度，其在自身免疫病治療中的應(yīng)用值得期待,。本研究同時(shí)也提出了HDAC可成為自身免疫病治療的靶點(diǎn),。
本研究工作是在謝欣研究員指導(dǎo)下完成。謝欣研究員是中科院上海藥物研究所課題組長(zhǎng),，國(guó)家新藥篩選中心副主任,，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院兼職教授，博士生導(dǎo)師,。主要從事基于GPCR的新藥發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究,，以及小分子化合物調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的研究。研究組在不久前報(bào)道了靶向半胱氨酸白三烯受體的抗哮喘藥物可用于治療MS (Journal of Immunology. 2011,；187(5)：2336-45),。本研究工作中的MS病人樣品由華山醫(yī)院的吳志英教授團(tuán)隊(duì)采集提供。
本研究工作得到自然科學(xué)基金委,、科技部以及上海市科委項(xiàng)目的支持,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1074/jbc.M112.356584
PMC:
PMID:
The antiepileptic drug valproic acid restores T cell homeostasis and ameliorates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis
Jie Lv1， Changsheng Du1,， Wei Wei1,， Zhiying Wu2， Guixian Zhao2,， Zhenxin Li2 and Xin Xie3,，*
1 School of Life Sciences and Technology，Tongji University,，China,；
2 Fudan University，China,；
3 Shanghai Institute of Materia Medica,，CAS，China
Abstract
Maintaining a constant number and ratio of immune cells is one critical aspect of the tight regulation of immune homeostasis. Breakdown of this balance will lead to autoimmune diseases such as Multiple Sclerosis (MS). The antiepileptic drug valproic acid (VPA) was reported to regulate the growth,， survival and differentiation of many cells. However,， its function in T cells homeostasis and MS treatment remain unknown. In this study， VPA was found to reduce spinal cord inflammation,， demyelination,， and disease scores in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)， a mouse model of MS. Further study indicated that VPA induced apoptosis in activated T cells and maintained the immune homeostasis. This effect was found to be mainly mediated by the caspase-8/caspase-3 pathway. Interestingly,， this phenomenon was also confirmed in human T cells. Considering the long history of clinical use and our new findings,，we believe VPA might be a safe and effective therapy for autoimmune diseases，such as multiple sclerosis.
