北卡羅來納大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)家小組在一項新研究中描述了一種之前不了解的蛋白的功能：它能夠顯著性地影響炎癥。
NLR蛋白家族中的大多數(shù)成員起著炎癥促進(jìn)物的作用。然而,，研究人員報道,，一種新鑒定出的NLR蛋白,，即NLRC3,，能夠抑制一種由蛋白NF-Kappa B控制的主要炎性通路。NF-Kappa B激活長期以來就與炎癥和促進(jìn)癌癥產(chǎn)生相關(guān)聯(lián),。2012年8月5日,，他們的研究論文在線發(fā)表在Nature Immunology期刊上。
研究人員之前就曾報道,，另一種NLR蛋白家族成員NLRP12也能夠抑制NF-Kappa B激活,。然而，在這項新研究中,，他們報道,，NLRC3通過一種完全不同的機(jī)制來抑制這個主要的炎性通路。研究人員發(fā)現(xiàn),，NLRC3直接與分子TRAF6相互作用并形成一種新的之前沒有描述過的被稱作為“蛋白TRAF復(fù)合體(TRAFasome)”的蛋白復(fù)合物。TRAF6是NF-kappaB的一個關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)物,，也是炎癥調(diào)節(jié)的一個關(guān)鍵性步驟,。
在臨床前小鼠模式模型中，研究人員能夠證實在內(nèi)毒素休克(endotoxic shock)期間,，NLRC3和TRAFasome的形成在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)發(fā)揮著重要作用,，其中內(nèi)毒素休克是一種嚴(yán)重性的高度發(fā)炎過程，通常與嚴(yán)重感染相關(guān)聯(lián)。
論文第一作者M(jìn)onika Schneider解釋道,，“我們的研究有助于人們更加深入地認(rèn)識控制炎癥的機(jī)制和鑒定出潛在的治療性靶標(biāo),。”(生物谷：Bioon.com)
本文編譯自UNC team describes novel inflammatory protein function
doi: 10.1038/ni.2378
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The innate immune sensor NLRC3 attenuates Toll-like receptor signaling via modification of the signaling adaptor TRAF6 and transcription factor NF-κB
Monika Schneider, Albert G Zimmermann, Reid A Roberts, Lu Zhang, Karen V Swanson, Haitao Wen, Beckley K Davis, Irving C Allen, Eda K Holl, Zhengmao Ye, Adeeb H Rahman, Brian J Conti, Timothy K Eitas, Beverly H Koller & Jenny P-Y Ting
Several members of the NLR family of sensors activate innate immunity. In contrast, we found here that NLRC3 inhibited Toll-like receptor (TLR)-dependent activation of the transcription factor NF-κB by interacting with the TLR signaling adaptor TRAF6 to attenuate Lys63 (K63)-linked ubiquitination of TRAF6 and activation of NF-κB. We used bioinformatics to predict interactions between NLR and TRAF proteins, including interactions of TRAF with NLRC3. In vivo, macrophage expression of Nlrc3 mRNA was diminished by the administration of lipopolysaccharide (LPS) but was restored when cellular activation subsided. To assess biologic relevance, we generated Nlrc3−/− mice. LPS-treated Nlrc3−/− macrophages had more K63-ubiquitinated TRAF6, nuclear NF-κB and proinflammatory cytokines. Finally, LPS-treated Nlrc3−/− mice had more signs of inflammation. Thus, signaling via NLRC3 and TLR constitutes a negative feedback loop. Furthermore, prevalent NLR-TRAF interactions suggest the formation of a 'TRAFasome' complex.
