9月23日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然 免疫學(xué)》在線發(fā)表了中科院健康所最新研究成果：腸致病性大腸桿菌EPEC通過其分泌蛋白Tir的ITIM基序,，來抑制宿主的免疫反應(yīng),，從而達到免疫逃避的目的。
人體的免疫系統(tǒng)是抵御病原體侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng),，當(dāng)細菌等病原體入侵宿主后,，宿主的免疫系統(tǒng)即可產(chǎn)生免疫應(yīng)答而最終消除病原體,。但是,，也有許多致病生物能在具有免疫能力的宿主體內(nèi)長期存活。在長期共進化過程中,，這些病原體在哺乳動物體內(nèi)形成慢性感染,，具有逃避宿主免疫反應(yīng)的能力。
“聰明”的細菌是如何逃脫哺乳動物免疫系統(tǒng)進攻的呢,？這一問題一直得不到明確答案,。中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所與同濟大學(xué)的科研人員經(jīng)過長期對宿主與病原體相互作用的研究，發(fā)現(xiàn)了一個細菌逃避宿主免疫反應(yīng)的新機制,。
腸致病性大腸桿菌（EPEC）是一種重要的致腹瀉病原體,，每年在發(fā)展中國家可導(dǎo)致數(shù)十萬兒童死亡。目前還缺乏非常有效的方法對其進行預(yù)防和治療,。EPEC的Tir蛋白具有和宿主免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）類似的基序,。健康所博士生嚴大鵬在戈寶學(xué)研究員的指導(dǎo)下,，以此為切入點，通過分子生物學(xué),、細胞生物學(xué)和小鼠疾病模型等多種研究手段,，發(fā)現(xiàn)Tir蛋白通過III型分泌系統(tǒng)進入宿主細胞后，依賴ITIM的磷酸化和細胞內(nèi)的酪氨酸磷酸酶SHP-1相互作用,。Tir蛋白和SHP-1的結(jié)合促進了SHP-1與細胞內(nèi)具有激活免疫作用的TRAF6蛋白的結(jié)合,，且能夠有效抑制TRAF6蛋白的泛素化。研究同時發(fā)現(xiàn),，Tir蛋白的ITIM可以抑制EPEC引起的宿主促炎癥細胞因子的表達,，以此來抑制小鼠對抗Citrobacter rodentium（EPEC感染人體的小鼠模型）感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。
研究發(fā)現(xiàn),，除了EPEC 的Tir蛋白,，來自腸出血性大腸桿菌EHEC的Tir蛋白以及來自EB病毒的LMP2A蛋白等含有ITIM的蛋白，都可以和SHP-1相互作用,，提示該研究所發(fā)現(xiàn)的機制很可能是病原體逃避宿主免疫反應(yīng)的一個普遍機制,。科學(xué)家認為,，病原體中含ITIM的蛋白可以抑制宿主的天然免疫反應(yīng),，為病原體蛋白在免疫系統(tǒng)中的致病機理提供了新的分子基礎(chǔ)，更為開發(fā)感染性疾病新的治療方法提供了重要理論依據(jù),。
該課題獲得國家自然科學(xué)基金委,、國家科技部的經(jīng)費資助。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ni.2417
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Inhibition of TLR signaling by a bacterial protein containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs
Dapeng Yan, Xingyu Wang, Lijun Luo, Xuetao Cao & Baoxue Ge
The protein Tir (translocated intimin receptor) in enteric bacteria shares sequence similarity with the host cellular immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs (ITIMs). Despite the importance of Tir in pedestal formation, relatively little is known about the role of Tir and its ITIMs in the regulation of the host immune response. Here we demonstrate that Tir from enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) interacted with the host cellular tyrosine phosphatase SHP-1 in an ITIM phosphorylation–dependent manner. The association of Tir with SHP-1 facilitated the recruitment of SHP-1 to the adaptor TRAF6 and inhibited the ubiquitination of TRAF6. Moreover, the ITIMs of Tir suppressed EPEC-stimulated expression of proinflammatory cytokines and inhibited intestinal immunity to infection with Citrobacter rodentium. Our findings identify a previously unknown mechanism by which bacterial ITIM-containing proteins can inhibit innate immune responses.
