9月23日,，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然 免疫學(xué)》在線發(fā)表了中科院健康所最新研究成果：腸致病性大腸桿菌EPEC通過(guò)其分泌蛋白Tir的ITIM基序,，來(lái)抑制宿主的免疫反應(yīng),，從而達(dá)到免疫逃避的目的,。
人體的免疫系統(tǒng)是抵御病原體侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng),，當(dāng)細(xì)菌等病原體入侵宿主后,，宿主的免疫系統(tǒng)即可產(chǎn)生免疫應(yīng)答而最終消除病原體,。但是,，也有許多致病生物能在具有免疫能力的宿主體內(nèi)長(zhǎng)期存活,。在長(zhǎng)期共進(jìn)化過(guò)程中，這些病原體在哺乳動(dòng)物體內(nèi)形成慢性感染,，具有逃避宿主免疫反應(yīng)的能力,。
“聰明”的細(xì)菌是如何逃脫哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)進(jìn)攻的呢？這一問題一直得不到明確答案,。中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所與同濟(jì)大學(xué)的科研人員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期對(duì)宿主與病原體相互作用的研究,，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)細(xì)菌逃避宿主免疫反應(yīng)的新機(jī)制。
腸致病性大腸桿菌（EPEC）是一種重要的致腹瀉病原體,，每年在發(fā)展中國(guó)家可導(dǎo)致數(shù)十萬(wàn)兒童死亡,。目前還缺乏非常有效的方法對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和治療,。EPEC的Tir蛋白具有和宿主免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）類似的基序。健康所博士生嚴(yán)大鵬在戈寶學(xué)研究員的指導(dǎo)下,，以此為切入點(diǎn),，通過(guò)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和小鼠疾病模型等多種研究手段,，發(fā)現(xiàn)Tir蛋白通過(guò)III型分泌系統(tǒng)進(jìn)入宿主細(xì)胞后,，依賴ITIM的磷酸化和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸磷酸酶SHP-1相互作用。Tir蛋白和SHP-1的結(jié)合促進(jìn)了SHP-1與細(xì)胞內(nèi)具有激活免疫作用的TRAF6蛋白的結(jié)合,，且能夠有效抑制TRAF6蛋白的泛素化,。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Tir蛋白的ITIM可以抑制EPEC引起的宿主促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),，以此來(lái)抑制小鼠對(duì)抗Citrobacter rodentium（EPEC感染人體的小鼠模型）感染所產(chǎn)生的免疫反應(yīng),。
研究發(fā)現(xiàn)，除了EPEC 的Tir蛋白,，來(lái)自腸出血性大腸桿菌EHEC的Tir蛋白以及來(lái)自EB病毒的LMP2A蛋白等含有ITIM的蛋白,，都可以和SHP-1相互作用，提示該研究所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制很可能是病原體逃避宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)普遍機(jī)制,?？茖W(xué)家認(rèn)為，病原體中含ITIM的蛋白可以抑制宿主的天然免疫反應(yīng),，為病原體蛋白在免疫系統(tǒng)中的致病機(jī)理提供了新的分子基礎(chǔ),，更為開發(fā)感染性疾病新的治療方法提供了重要理論依據(jù)。
該課題獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委,、國(guó)家科技部的經(jīng)費(fèi)資助,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ni.2417
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Inhibition of TLR signaling by a bacterial protein containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs
Dapeng Yan, Xingyu Wang, Lijun Luo, Xuetao Cao & Baoxue Ge
The protein Tir (translocated intimin receptor) in enteric bacteria shares sequence similarity with the host cellular immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs (ITIMs). Despite the importance of Tir in pedestal formation, relatively little is known about the role of Tir and its ITIMs in the regulation of the host immune response. Here we demonstrate that Tir from enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) interacted with the host cellular tyrosine phosphatase SHP-1 in an ITIM phosphorylation–dependent manner. The association of Tir with SHP-1 facilitated the recruitment of SHP-1 to the adaptor TRAF6 and inhibited the ubiquitination of TRAF6. Moreover, the ITIMs of Tir suppressed EPEC-stimulated expression of proinflammatory cytokines and inhibited intestinal immunity to infection with Citrobacter rodentium. Our findings identify a previously unknown mechanism by which bacterial ITIM-containing proteins can inhibit innate immune responses.
