人類免疫系統(tǒng)的記憶對于研制疫苗至關(guān)重要,。只有當機體在二次感染的情況下識別曾經(jīng)接觸過的病原體，免疫系統(tǒng)才能比第一次更有效地對抗它,。來自弗萊堡大學(xué)第三生物研究所的免疫生物學(xué)家Wolfgang Schamel教授以及同事成功地揭示了免疫系統(tǒng)記憶發(fā)揮功能的機制,。他們的研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在近期的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。
在初次感染過程中免疫系統(tǒng)開始熟悉一種病原體,，并認識到必須對抗它,。當免疫系統(tǒng)中的T細胞受體第二次偶遇相同的病原體，相比于第一次相遇時它們對于病原體更加的敏感,，因此只需較少的病原體即可激活免疫系統(tǒng),。然而過去并不清楚為何這些受體會變得更加敏感。
2011年,，Schamel研究小組和西班牙馬德里自治大學(xué)Balbino Alarcon教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,，發(fā)現(xiàn)了這一問題的答案。在發(fā)表于《免疫》（Immunity）雜志上一篇論文中,，他們證實敏感性增高是由于T細胞受體聚集所引起：在還沒有遭遇病原體的初始細胞中,，受體逐個排列在細胞膜上，自顧自,。為了讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng),，因此需要大量的受體遭遇大量的病原體。在所謂的記憶細胞中,，受體成群排列在細胞膜上,。當一種病原體與集群中的一個受體結(jié)合時，該集群中所有的受體會同時激活,。這使得免疫系統(tǒng)更加敏感,。
在最新的JBC雜志論文中，Schamel研究組和弗萊堡大學(xué)制藥科學(xué)研究所制藥技術(shù)和生物制藥學(xué)教授Rolf Schubert,，成功地揭示了細胞形成這些受體集群的機制,。Schamel專門從事T細胞受體生物化學(xué)研究，而Schubert專門從事脂質(zhì)體生成研究,。兩人的合作是這一研究取得成功的關(guān)鍵因素,。
Schamel研究小組博士后研究人員Eszter Molnár和Schubert研究組的Martin Holzer博士，分離出了這些受體,，并在合成膜中重構(gòu)了它們,。經(jīng)過一年半的研究，科學(xué)家們獲得了突破：他們發(fā)現(xiàn)細胞膜脂類的成分是受體積聚的原因。初始細胞的脂類成分不同于記憶細胞,。膽固醇是這一過程的關(guān)鍵因子,，因為它以較高濃度存在于記憶細胞中。這種高濃度的膽固醇導(dǎo)致了受體聚集,，它像膠水一樣將受體連接到一起,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1074/jbc.M112.386045
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Cholesterol and Sphingomyelin Drive Ligand-independent T-cell Antigen Receptor Nanoclustering
Molnár E, Swamy M, Holzer M, Beck-García K, Worch R, Thiele C, Guigas G, Boye K, Luescher IF, Schwille P, Schubert R, Schamel WW.
The T-cell antigen receptor (TCR) exists in monomeric and nanoclustered forms independently of antigen binding. Although the clustering is involved in the regulation of T-cell sensitivity, it is unknown how the TCR nanoclusters form. We show that cholesterol is required for TCR nanoclustering in T cells and that this clustering enhances the avidity but not the affinity of the TCR-antigen interaction. Investigating the mechanism of the nanoclustering, we found that radioactive photocholesterol specifically binds to the TCRβ chain in vivo. In order to reduce the complexity of cellular membranes, we used a synthetic biology approach and reconstituted the TCR in liposomes of defined lipid composition. Both cholesterol and sphingomyelin were required for the formation of TCR dimers in phosphatidylcholine-containing large unilamellar vesicles. Further, the TCR was localized in the liquid disordered phase in giant unilamellar vesicles. We propose a model in which cholesterol and sphingomyelin binding to the TCRβ chain causes TCR dimerization. The lipid-induced TCR nanoclustering enhances the avidity to antigen and thus might be involved in enhanced sensitivity of memory compared with naive T cells. Our work contributes to the understanding of the function of specific nonannular lipid-membrane protein interactions.
