當(dāng)流感等病毒侵入機(jī)體，干擾素是首先站出來(lái)抵御襲擊的蛋白之一,。干擾素也具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和自身免疫疾病的作用,，醫(yī)生們會(huì)使用干擾素藥物來(lái)癌癥和多發(fā)性硬化癥患者。不過(guò)由于患者機(jī)體對(duì)外來(lái)干擾素產(chǎn)生排斥或者對(duì)干擾素效果產(chǎn)生抵抗,，這種治療有時(shí)也會(huì)以失敗告終,。
賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們進(jìn)行了一項(xiàng)新研究，提出了增強(qiáng)干擾素抗感染能力的新策略,。研究提出,，通過(guò)靶標(biāo)干擾素信號(hào)通路中的特殊分子,，藥物能夠增強(qiáng)患者自身干擾素的活性，提升免疫系統(tǒng)抗擊病毒的能力,。而這樣的藥物也將有望用于治療一些癌癥和自身免疫疾病,。該文章發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS上。
“我們研究的實(shí)踐意義是向人們展示,，使用新藥物能夠激活個(gè)體自身的干擾素,，減量使用一些現(xiàn)有藥物也有望達(dá)到同樣效果，”文章的資深作者,，賓州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)系教授Serge Fuchs說(shuō),。
在這項(xiàng)研究中，貓是功不可沒(méi)的大功臣,。小鼠是選擇模式生物時(shí)的常規(guī)選擇,，但干擾素通路中有一個(gè)分子元件是小鼠缺乏而人貓共有的。為此,，研究人員分別在人類細(xì)胞和感染自然疾病的貓中檢驗(yàn)了干擾素通路的激活效果,。小鼠是很方便的選擇，不過(guò)它們并不總能很好的代表人體疾病,，”Fuchs說(shuō),。“獸醫(yī)學(xué)中的疾病是自然發(fā)生的，雖然使用起來(lái)不那么方便,，但它們卻能夠更真實(shí)的再現(xiàn)一些人體疾病,。”
干擾素在抵御病毒時(shí)，會(huì)結(jié)合到細(xì)胞上的干擾素受體觸發(fā)一系列分子事件,，合成蛋白以阻礙病毒復(fù)制或刺激其他免疫應(yīng)答反應(yīng),。但干擾素太多會(huì)對(duì)宿主有害，因此該信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中內(nèi)置有剎車,，即干擾素通過(guò)另一個(gè)分子通路使細(xì)胞移除其受體,，以免免疫系統(tǒng)無(wú)限地發(fā)動(dòng)攻擊。
研究人員了解了這些通路之后,，開(kāi)始著手解決一個(gè)細(xì)胞生物學(xué)上的悖論,。干擾素信號(hào)通路中許多步驟都包括給蛋白添加一個(gè)磷酸分子,。干擾素會(huì)觸發(fā)信號(hào)通路使細(xì)胞去除其受體,，干擾素也會(huì)促進(jìn)其受體的磷酸化，但磷酸化的干擾素受體會(huì)抵抗移除,，這就形成了一個(gè)悖論,。研究者們推測(cè)，在上述通路中應(yīng)該有另一個(gè)酶負(fù)責(zé)去除受體上的磷酸分子,，使其能夠被移除,，以緩和免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的應(yīng)答反應(yīng),。
事實(shí)也的確如此，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶1 B（PTP1B）就是一種這樣的酶,。研究顯示,，阻斷PTP1B能夠減少干擾素受體的移除，使干擾素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng),。研究人員使用感染了丙肝的人體細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)添加PTP1B抑制劑使少量干擾素有效阻止了病毒復(fù)制，而且在感染了水泡性口炎病毒vesicular stomatitis的人體細(xì)胞中也有同樣的效果,。
實(shí)際上制藥公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種抑制PTP1B活性的藥物,，這是因?yàn)镻TP1B能夠作用于瘦素受體，而這一通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)飽足感,、食欲和增重,。在過(guò)去十年中，人們開(kāi)發(fā)了大量PTP1B抑制劑來(lái)治療肥胖癥與糖尿病,。
小鼠缺乏PTP1B作用受體,，而自然發(fā)病的貓或狗等動(dòng)物能夠更好的模擬許多人類疾病。因此,，研究人員使用五只患有慢性口腔炎癥的貓來(lái)研究PTP1B抑制劑對(duì)病毒感染的作用,。這些貓接受PTP1B抑制劑注射兩周后，炎癥得到了顯著改善,，說(shuō)明這些藥物有望用于治療感染,。
干擾素能夠抑制腫瘤和多發(fā)性硬化癥，由此研究人推測(cè)PTP1B可能作為癌癥和自身免疫疾病的治療靶標(biāo),。下一步,，他們計(jì)劃在貓科免疫缺陷病毒模型或貓版AIDS中測(cè)試PTP1B抑制劑的作用。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1073/pnas.1211491109
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Protein tyrosine phosphatase 1B is a key regulator of IFNAR1 endocytosis and a target for antiviral therapies
Christopher J. Carbonea,1, Hui Zhenga,1, Sabyasachi Bhattacharyaa, John R. Lewisb, Alexander M. Reiterb, Paula Henthornb, Zhong-Yin Zhangc, Darren P. Bakerd, Radha Ukkiramapandiane, Kendra K. Bencea, and Serge Y. Fuchsa,2
Type 1 interferons (IFN1) elicit antiviral defenses by activating the cognate receptor composed of IFN-α/β receptor chain 1 (IFNAR1) and IFNAR2. Down-regulation of this receptor occurs through IFN1-stimulated IFNAR1 ubiquitination, which exposes a Y466-based linear endocytic motif within IFNAR1 to recruitment of the adaptin protein-2 complex (AP2) and ensuing receptor endocytosis. Paradoxically, IFN1-induced Janus kinase-mediated phosphorylation of Y466 is expected to decrease its affinity for AP2 and to inhibit the endocytic rate. To explain how IFN1 promotes Y466 phosphorylation yet stimulates IFNAR1 internalization, we proposed that the activity of a protein tyrosine phosphatase (PTP) is required to enable both events by dephosphorylating Y466. An RNAi-based screen identified PTP1B as a specific regulator of IFNAR1 endocytosis stimulated by IFN1, but not by ligand-independent inducers of IFNAR1 ubiquitination. PTP1B is a promising target for treatment of obesity and diabetes; numerous research programs are aimed at identification and characterization of clinically relevant inhibitors of PTP1B. PTP1B is capable of binding and dephosphorylating IFNAR1. Genetic or pharmacologic modulation of PTP1B activity regulated IFN1 signaling in a manner dependent on the integrity of Y466 within IFNAR1 in human cells. These effects were less evident in mouse cells whose IFNAR1 lacks an analogous motif. PTP1B inhibitors robustly augmented the antiviral effects of IFN1 against vesicular stomatitis and hepatitis C viruses in human cells and proved beneficial in feline stomatitis patients. The clinical significance of these findings in the context of using PTP1B inhibitors to increase the therapeutic efficacy of IFN against viral infections is discussed.
